2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位在免疫耐受領(lǐng)域作出開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)的科學(xué)家：Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。他們揭示了人體免疫系統(tǒng)中一類特殊守衛(wèi)細(xì)胞的奧秘，這些細(xì)胞被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），可以防止免疫細(xì)胞攻擊自身組織。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，免疫系統(tǒng)需要這些剎車機(jī)制來(lái)維持自身耐受，否則免疫大軍可能會(huì)誤傷身體器官，引發(fā)自身免疫疾病。

早在1995年，坂口志文便發(fā)現(xiàn)了這種此前未知的T細(xì)胞亞群。他當(dāng)時(shí)注意到，一群帶有白介素-2受體α鏈的T細(xì)胞具有和平衛(wèi)士的功能：沒(méi)有這些細(xì)胞，小鼠體內(nèi)的其他T細(xì)胞就會(huì)失控攻擊自身，導(dǎo)致嚴(yán)重自身免疫病。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)首次證明，在胸腺中央耐受之外，外周還存在主動(dòng)壓制免疫反應(yīng)的細(xì)胞機(jī)制。這些細(xì)胞后來(lái)被命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），成為外周免疫耐受的核心。

相關(guān)發(fā)現(xiàn)的另一關(guān)鍵來(lái)自Brunkow和Ramsdell團(tuán)隊(duì)對(duì)一種奇怪的小鼠疾病的研究。2001年，他們揭示了一種稱為皺皮鼠”(scurfy)的小鼠發(fā)生致命免疫紊亂的原因：一處X染色體基因突變。他們將這個(gè)新基因命名為Foxp3，并且?guī)缀跬瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)人類FOXP3基因的突變會(huì)導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的致死性自身免疫病，IPEX綜合征（免疫失調(diào)-多內(nèi)分泌病-腸病，X連鎖綜合征）。也就是說(shuō)，Foxp3基因是決定Treg細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因子：它的缺陷讓免疫系統(tǒng)失控，出現(xiàn)廣泛自身免疫。兩年后（2003年），坂口志文證明了Foxp3正是他1995年發(fā)現(xiàn)的Tregs所必需的基因。至此，科學(xué)界終于將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和FOXP3這兩個(gè)拼圖拼合：Foxp3是Tregs的宗主基因，賦予這些細(xì)胞免疫抑制功能，被譽(yù)為Treg細(xì)胞的譜系決定性轉(zhuǎn)錄因子。

諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)評(píng)價(jià)道：“他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)我們理解免疫系統(tǒng)為何不會(huì)把我們都變成自身免疫病患者至關(guān)重要”。更重要的是，這些基礎(chǔ)突破開(kāi)啟了外周耐受研究的新領(lǐng)域，并迅速催生了針對(duì)癌癥、自身免疫疾病等的治療思路，也為器官移植耐受帶來(lái)了新希望。接下來(lái)，我們將聚焦這些發(fā)現(xiàn)背后鮮為人知的專利故事，看看調(diào)節(jié)性T細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化的路徑。

作為Foxp3基因的發(fā)現(xiàn)者，Brunkow和Ramsdell等人在學(xué)術(shù)上收獲頗豐，也迅速開(kāi)始通過(guò)專利保護(hù)這一重大發(fā)現(xiàn)，以推動(dòng)其向臨床和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。在2000年代初期，他們（當(dāng)時(shí)就職于英國(guó)生物技術(shù)公司Celltech，后被比利時(shí)UCB公司收購(gòu)）圍繞FOXP3基因提交了多項(xiàng)核心專利申請(qǐng)。

其中一項(xiàng)關(guān)鍵專利是US7135612B2（2006年授權(quán)），題為“鑒定導(dǎo)致小鼠皺皮表型的基因及其人類同源基因”。該專利圍繞Foxp3基因的核酸序列展開(kāi)，涵蓋了分離純化的鼠源和人源Foxp3基因及其突變體、用于Foxp3基因檢測(cè)的探針和引物，以及診斷皺皮相關(guān)疾病的方法等。簡(jiǎn)而言之，這份專利確立了Foxp3基因作為免疫調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶標(biāo)的地位，可用于檢測(cè)遺傳缺陷（如IPEX）以及篩選影響免疫系統(tǒng)的藥物分子。

Maxipat解讀

緊隨其后的是US7507542B2（2009年授權(quán)），標(biāo)題為“利用FOXP3蛋白調(diào)節(jié)免疫功能的方法”。該專利進(jìn)一步拓展了Foxp3在免疫調(diào)控中的應(yīng)用思路。發(fā)明提供了編碼Foxp3的分離核酸分子，以及用于表達(dá)這些基因的載體和宿主細(xì)胞。更重要的是，專利還提出了篩選藥物和化合物以調(diào)控免疫系統(tǒng)的方法——通過(guò)Foxp3通路找尋能夠增強(qiáng)或抑制免疫反應(yīng)的化合物。此外，專利涵蓋了鑒定Scurfin下游調(diào)控蛋白以及能夠誘導(dǎo)或抑制Foxp3表達(dá)的因子的手段。這一專利等于描繪出一條從基因發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)的藍(lán)圖：先找出Foxp3通路中的重要節(jié)點(diǎn)，然后利用這些節(jié)點(diǎn)篩選能“踩剎車”或“松剎車”的藥物，以治療免疫相關(guān)疾病。

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通過(guò)上述專利布局，Brunkow和Ramsdell所在的Celltech/UCB牢牢占據(jù)了Foxp3這一關(guān)鍵知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高地。這些早期專利不僅保護(hù)了科研成果，也為后來(lái)的產(chǎn)業(yè)化埋下伏筆。例如，基于Foxp3的檢測(cè)已經(jīng)用于遺傳病診斷，而調(diào)控Foxp3通路的小分子篩選也在制藥公司展開(kāi)。值得一提的是，F(xiàn)red Ramsdell后來(lái)聯(lián)合創(chuàng)辦了初創(chuàng)公司Sonoma Biotherapeutics，專注于Treg細(xì)胞療法，將當(dāng)年的諾獎(jiǎng)成果向臨床推進(jìn)。

第三位諾獎(jiǎng)得主坂口志文及其合作團(tuán)隊(duì)在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞領(lǐng)域的應(yīng)用研究持續(xù)走在前沿。他們不僅在學(xué)術(shù)上發(fā)表重要成果，也積極通過(guò)專利保護(hù)新的技術(shù)與療法。從Maxipat中看到，以下列出幾項(xiàng)2023–2025年期間的關(guān)鍵專利：

2025年5月公開(kāi) US20250154461A1– “生成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的方法”：提出了一種在體外誘導(dǎo)生成Treg細(xì)胞的方案。具體做法是在培養(yǎng)基中加入轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和白介素-2（IL-2），給予T細(xì)胞CD3刺激但不給予共刺激分子CD28信號(hào)，從而將外周T細(xì)胞定向培養(yǎng)為具有調(diào)節(jié)功能的Treg；培養(yǎng)基中還可加入抗壞血酸等促進(jìn)因子。該方法為體外大量制備Treg細(xì)胞用于細(xì)胞治療提供了可行路徑。

2025年1月公開(kāi) US20250018033A1– “人源可誘導(dǎo)性可控T細(xì)胞及其制備方法”：描述了一種具有高功能且穩(wěn)定免疫抑制作用的人誘導(dǎo)型Treg細(xì)胞（誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞，iTreg)。該發(fā)明詳述了人源誘導(dǎo)Treg應(yīng)具備的標(biāo)志物特征，包括Foxp3陽(yáng)性以及CTLA-4、CD103等多種經(jīng)典Treg表面/功能分子陽(yáng)性表現(xiàn)。同時(shí)提供了獲得此類高功能iTreg的方法，可用于細(xì)胞療法中更精確地定制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

2024年3月授權(quán) US11932696B2– “用抗CCR8治療癌癥的方法”：這是由大阪大學(xué)與鹽野義制藥共同申請(qǐng)的美國(guó)授權(quán)專利。專利提供了一種包含抗CCR8抗體的藥物組合物，用于癌癥治療。CCR8是一種在腫瘤微環(huán)境中特異高表達(dá)于Treg細(xì)胞的趨化因子受體：研究顯示，在多種癌癥中，30-80%的腫瘤浸潤(rùn)Tregs為CCR8陽(yáng)性，而其他組織中的Tregs中不足10%呈CCR8陽(yáng)性。因此，靶向CCR8的抗體有望選擇性清除腫瘤中的Treg細(xì)胞，釋放被抑制的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)盡量避免影響健康組織中的正常免疫調(diào)節(jié)。該專利正是基于這一理念，開(kāi)發(fā)出用于腫瘤免疫治療的新型抗體療法。

2024年1月公開(kāi) US20240002510A1– “抗CTLA-4抗體及其用途”：提出了一系列新型抗CTLA-4抗體及其改良結(jié)構(gòu)，并闡述了抗體的生產(chǎn)方法和在治療中的應(yīng)用。CTLA-4是Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能的重要受體，也是腫瘤免疫治療中經(jīng)典的檢查點(diǎn)分子。現(xiàn)有抗CTLA-4抗體（如Ipilimumab）已用于癌癥治療，而本專利則提供了改造抗體Fc段的新思路，使其具有變異的結(jié)構(gòu)，從而可能增強(qiáng)抗體對(duì)Treg等細(xì)胞的作用效率。換言之，這些改良的抗CTLA-4抗體有潛力提高療效或減少副作用，代表著檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的下一代創(chuàng)新。

2023年4月公開(kāi) US20230111840A1– “化合物及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的方法”：由京都大學(xué)與安斯泰來(lái)(Astellas)制藥聯(lián)合申請(qǐng)。該發(fā)明提供了一類具有CDK8/CDK19酶抑制活性的新化合物，并證明了利用此類抑制劑誘導(dǎo)T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門reg的方法。實(shí)驗(yàn)證明，使用CDK8/19抑制劑處理體外培養(yǎng)的常規(guī)T細(xì)胞，可誘導(dǎo)這些細(xì)胞表達(dá)Foxp3，從而轉(zhuǎn)化為功能性的Foxp3+ Treg。因此，通過(guò)小分子藥物來(lái)誘導(dǎo)體內(nèi)或體外的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞成為可能。這項(xiàng)專利為藥物誘導(dǎo)免疫耐受提供了新的思路：相比細(xì)胞療法，口服或注射小分子可能更易于標(biāo)準(zhǔn)化和廣泛應(yīng)用。

綜上，坂口志文團(tuán)隊(duì)的專利布局幾乎涵蓋了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：從體外生成Treg的技術(shù)，到改造Treg功能狀態(tài)，再到在體內(nèi)清除有害Treg的手段，以及通過(guò)小分子誘導(dǎo)Treg分化的新藥物。這些創(chuàng)新為Treg從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

從上述科研發(fā)現(xiàn)和專利布局可以看出，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞領(lǐng)域正經(jīng)歷從基礎(chǔ)科學(xué)向臨床應(yīng)用的迅速轉(zhuǎn)化。最初，對(duì)FOXP3基因和Treg細(xì)胞生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)只是為了回答“免疫系統(tǒng)如何避免攻擊自身”這一基礎(chǔ)問(wèn)題。而如今，這些知識(shí)正被轉(zhuǎn)化為一系列新穎的免疫療法，在自身免疫疾病、器官移植和腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力。

在自身免疫疾病方面，增強(qiáng)或補(bǔ)充Treg功能被視為糾正免疫失衡的關(guān)鍵策略。例如前文提到的Sonoma Biotherapeutics公司，正利用Treg細(xì)胞療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。通過(guò)體外擴(kuò)增患者自身的Treg再回輸，或利用上述專利中的方法誘導(dǎo)生成穩(wěn)定的Treg，有望重建免疫耐受，從根本上緩解自身免疫疾病。此外，小分子途徑（如CDK8/CDK19抑制劑）誘導(dǎo)Treg的策略，也有潛力開(kāi)發(fā)成口服藥物，用于提升患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性免疫活性。

在器官移植領(lǐng)域，Treg療法正帶來(lái)移植免疫抑制的新范式。傳統(tǒng)的免疫抑制劑需要終生服用且副作用顯著，而Treg有望誘導(dǎo)供體特異性耐受，避免移植物排斥反應(yīng)。近年來(lái)的臨床初步試驗(yàn)已經(jīng)證明，過(guò)繼轉(zhuǎn)輸Treg在器官移植患者中是可行且安全的，部分試驗(yàn)顯示接受Treg療法的患者移植物存活率更高且不良反應(yīng)減少。未來(lái)，若能通過(guò)如上所述的方法大量制備供體特異的Treg（例如利用誘導(dǎo)型Treg技術(shù)或基因工程改造Treg，例如CAR-Treg等思路），移植患者有望減少對(duì)廣譜免疫抑制藥的依賴，實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)期的移植物功能維持。

在腫瘤免疫治療方面，如何對(duì)抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，而Treg細(xì)胞正是腫瘤免疫抑制的主要幫兇之一。腫瘤往往招募大量Treg滲入，抑制抗腫瘤T細(xì)胞的作用。因此，針對(duì)Treg的療法成為提升抗癌免疫的突破口。例如，上述CCR8抗體專利正是旨在選擇性消滅腫瘤中的Treg，以解除對(duì)殺傷性T細(xì)胞的枷鎖。類似地，對(duì)CTLA-4抗體的改造也可以加強(qiáng)其對(duì)Treg的清除能力，從而在提高抗癌免疫的同時(shí)降低對(duì)全身其他T細(xì)胞的副作用。這些策略在動(dòng)物模型中已展現(xiàn)出顯著效果：在小鼠腫瘤模型中，使用能夠介導(dǎo)ADCC效應(yīng)的抗CCR8抗體清除Treg，可激發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫記憶，抑制腫瘤生長(zhǎng)且不引發(fā)嚴(yán)重自身免疫反應(yīng)。目前，靶向Treg的療法正逐步推進(jìn)臨床測(cè)試，一些抗CCR8抗體和改良CTLA-4抗體的候選藥物已經(jīng)進(jìn)入早期臨床階段，有望成為下一代腫瘤免疫治療的利器。

綜觀調(diào)節(jié)性T細(xì)胞領(lǐng)域的發(fā)展，我們看到了一條清晰的從基礎(chǔ)到應(yīng)用之路：基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞類型和基因（Treg與FOXP3）， 知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和鞏固（系列核心專利），應(yīng)用研究和技術(shù)突破（誘導(dǎo)、改造或清除Treg的方法），臨床產(chǎn)品開(kāi)發(fā)（細(xì)胞療法、小分子藥物、抗體療法等）。諾獎(jiǎng)的頒發(fā)，既是對(duì)上述科學(xué)發(fā)現(xiàn)的肯定，也是對(duì)這一領(lǐng)域未來(lái)轉(zhuǎn)化潛力的期許。

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