2025年10月13日，馬里蘭大學(xué)Todd D. Gould在Biological Psychiatry發(fā)表：Intermittent ketamine and neuromodulation treatment evoke synergistic antidepressant-relevant action，揭示了間歇性氯胺酮與神經(jīng)調(diào)控治療可引發(fā)協(xié)同的抗抑郁相關(guān)效應(yīng)。

電休克治療（ECT）是強(qiáng)效抗抑郁療法，但常伴隨認(rèn)知副作用且需多次治療才能起效；氯胺酮雖起效迅速，但療效維持也需重復(fù)給藥，臨床聯(lián)合使用兩者效果不一。本研究在小鼠中發(fā)現(xiàn)，重復(fù)氯胺酮可誘導(dǎo)海馬突觸的元可塑性，增強(qiáng)后續(xù)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP），而ECS單獨(dú)使用則無(wú)此效應(yīng)。通過(guò)間歇性（間隔24小時(shí)）給予原本無(wú)效的低劑量氯胺酮與ECS二者可產(chǎn)生協(xié)同的抗抑郁樣突觸和行為效應(yīng)效果等同于一次有效劑量的氯胺酮，且不損害認(rèn)知功能；而同時(shí)給予則無(wú)此協(xié)同作用。此外，該聯(lián)合方案還能延長(zhǎng)氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。結(jié)果表明，氯胺酮與ECS在恰當(dāng)時(shí)序下可通過(guò)元可塑性機(jī)制實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效，為在提升抗抑郁療效的同時(shí)減少副作用提供了新策略。

圖一 重復(fù)間歇性給予氯胺酮比單次給藥更能增強(qiáng)海馬突觸可塑性

為了探究多次用藥是否帶來(lái)了獨(dú)特的神經(jīng)可塑性變化，研究人員對(duì)比了單次和重復(fù)氯胺酮治療后，小鼠海馬腦區(qū)突觸增強(qiáng)能力的差異，所有測(cè)試都在最后一次給藥后的24小時(shí)進(jìn)行，這正是抗抑郁效果最強(qiáng)的“黃金時(shí)間”。他們聚焦于一個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)通路：海馬的Schaffer側(cè)支-CA1突觸，這個(gè)區(qū)域不僅與情緒調(diào)控密切相關(guān)，也是抗抑郁藥物發(fā)揮作用的重要“戰(zhàn)場(chǎng)”。給藥方案模擬了臨床上常見(jiàn)的治療節(jié)奏：每周一、三、五各一次，持續(xù)兩周。

結(jié)果：

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是單次還是六次給藥，都沒(méi)有改變突觸的基礎(chǔ)連接強(qiáng)度，也沒(méi)有影響短時(shí)程的突觸前功能。但當(dāng)研究人員用高頻電刺激“點(diǎn)燃”突觸時(shí)，差異顯現(xiàn)了：?jiǎn)未温劝吠呀?jīng)能讓突觸更容易被激活，LTP（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）明顯增強(qiáng)；而經(jīng)歷過(guò)六次“訓(xùn)練”的小鼠，突觸可塑性更明顯，LTP幅度顯著高于只接受一次治療的小鼠。氯胺酮并非直接強(qiáng)行增強(qiáng)連接，而是通過(guò)初始劑量“打開(kāi)”了突觸的可塑性潛能（即誘導(dǎo)元可塑性），后續(xù)的劑量則進(jìn)一步放大這種可被強(qiáng)化的能力。多次治療的積累效應(yīng)，讓大腦變得更“易感”、更“靈活”，為抗抑郁效果的持續(xù)和增強(qiáng)奠定了神經(jīng)基礎(chǔ)。

圖二 重復(fù)間歇性電驚厥刺激導(dǎo)致認(rèn)知損害并產(chǎn)生抗抑郁相關(guān)的突觸和行為效應(yīng)

為比較重復(fù)氯胺酮治療與多次抗抑郁神經(jīng)調(diào)控的突觸/行為作用，作者在七次給藥后的24至72小時(shí)，檢測(cè)了重復(fù)間歇性假手術(shù)或ECS處理的影響。ECS的次數(shù)和間隔設(shè)計(jì)為模擬臨床上常用的間歇性治療方案（例如每周兩到三次，持續(xù)兩到三周）。

結(jié)果：

在七次假手術(shù)或ECS后的24小時(shí)，來(lái)自ECS處理小鼠的腦片顯示出海馬SC-CA1通路基礎(chǔ)突觸強(qiáng)度增強(qiáng)。PPR未發(fā)生改變。來(lái)自ECS處理小鼠的腦片無(wú)法表達(dá)或維持LTP，符合LTP被阻斷的現(xiàn)象。接下來(lái)，作者評(píng)估了重復(fù)ECS是否會(huì)影響小鼠在依賴(lài)SC-CA1突觸的學(xué)習(xí)與記憶任務(wù)被動(dòng)回避任務(wù)中的表現(xiàn)。未處理、假手術(shù)處理和ECS處理的小鼠在訓(xùn)練階段表現(xiàn)相似。訓(xùn)練24小時(shí)后，假手術(shù)組與未處理組在記憶保持階段無(wú)顯著差異；然而，ECS處理的小鼠更快進(jìn)入曾遭受電擊的區(qū)域，表明其認(rèn)知功能受損。為評(píng)估ECS方案的抗抑郁相關(guān)行為效應(yīng)，作者在最后一次ECS或假手術(shù)72小時(shí)后，采用懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）進(jìn)行測(cè)試。與假手術(shù)組相比，接受重復(fù)ECS的小鼠在TST中活動(dòng)時(shí)間顯著更長(zhǎng)，表明具有持續(xù)的抗抑郁樣效應(yīng)。重復(fù)ECS對(duì)小鼠體重?zé)o顯著影響。

圖三 單次、間歇性給予氯胺酮與電休克刺激可誘導(dǎo)產(chǎn)生協(xié)同的抗抑郁相關(guān)效應(yīng)

為評(píng)估間歇性ECS/氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)，于假手術(shù)/ECS前24小時(shí)給予溶劑/氯胺酮，以確保藥物清除并激活元可塑性；小鼠在ECS后24小時(shí)進(jìn)行行為測(cè)試或電生理實(shí)驗(yàn)。

ECS前24小時(shí)給予3 mg/kg氯胺酮可增強(qiáng)LTP幅度，其效果類(lèi)似于10 mg/kg氯胺酮聯(lián)合假手術(shù)ECS的“啟動(dòng)”效應(yīng)。當(dāng)氯胺酮在ECS前24小時(shí)給藥時(shí)，LTP幅度未進(jìn)一步增加，表明已達(dá)上限效應(yīng)。即使在給予氯胺酮48小時(shí)后，增強(qiáng)的LTP幅度仍可檢測(cè)到。為檢驗(yàn)這種協(xié)同性、抗抑郁相關(guān)的元可塑性電生理指標(biāo)是否伴隨認(rèn)知損害或抗抑郁行為效應(yīng)，作者在被動(dòng)回避任務(wù)和強(qiáng)迫游泳測(cè)試中評(píng)估了另一組小鼠的表現(xiàn)。各組在被動(dòng)回避訓(xùn)練階段表現(xiàn)無(wú)差異；然而，與接受重復(fù)ECS的小鼠不同，單次間歇性給予氯胺酮/ECS并未損害記憶保持能力。此外，另一組接受間歇性3 mg/kg氯胺酮和ECS的小鼠在強(qiáng)迫游泳測(cè)試中表現(xiàn)出明顯減少的不動(dòng)時(shí)間，該效應(yīng)類(lèi)似于在假手術(shù)ECS前24小時(shí)給予10 mg/kg氯胺酮的效果。

氯胺酮和ECT是最有效的抗抑郁療法之一，但通常需要多次治療才能顯著緩解癥狀。作者發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可誘導(dǎo)一種元可塑性，后續(xù)劑量可在此基礎(chǔ)上持續(xù)增強(qiáng)突觸可塑性。利用這一特性發(fā)現(xiàn)：當(dāng)亞有效劑量的氯胺酮與ECS間歇給予時(shí)，二者能協(xié)同產(chǎn)生顯著、持久的抗抑郁樣突觸和行為效應(yīng)且不伴隨認(rèn)知損害。此外，在單次ECS前24小時(shí)給予有效劑量氯胺酮可延長(zhǎng)其抗抑郁作用。結(jié)果表明，靶向元可塑性的策略有望提升現(xiàn)有抗抑郁治療的療效并推動(dòng)新型干預(yù)手段的開(kāi)發(fā)。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2025.10.009

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