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因移植腎功能衰退，全球豬腎移植最長存活紀錄保持者，在271天后摘除了豬腎。

若豬器官移植的探索最終成功，將挽救無數人的生命，這一愿景還需多久實現？“醫學界”對話了多位權威專家。

撰文 | 凌駿

因終末期腎衰竭，今年年初，66歲的美國患者蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）接受了來自一只基因編輯豬的腎臟移植。

據《科學》昨日（27日）報道，因移植豬腎的功能出現衰退，10月23日晚，醫生為他切除了移植豬腎。至此，這顆豬腎一共在其體內存活了271天，是目前人類豬腎移植的最長存活紀錄。

“現在他將重新恢復透析治療，并繼續等待人類腎臟捐贈者。”為蒂姆進行手術的美國麻省總醫院在聲明中說。

目前，該院尚未披露更多移植豬腎功能衰退的細節。《科學》稱，這是因為對豬進行的基因改造以及醫生術后為蒂姆使用的強效新型免疫抑制藥物，仍不足以完全規避人體對豬腎排斥。

摘除豬腎后，目前尚攜帶豬腎生活且存活時長最長的病例來自我國。今年3月6日，空軍軍醫大學西京醫院20余個科室攜手，為一位69歲終末期腎病患者成功移植了豬腎。“醫學界”最新獲悉，目前豬腎功能保持良好，患者已存活超236天。

存活超過6個月，意味著患者邁過了超急性和加速急性排斥反應這一重要關卡。

截至目前，已有兩個美國團隊宣布正式啟動豬腎移植臨床試驗；我國異種大器官移植同樣進入加速期，從去年起，接連完成了豬腎、豬肝、豬肺的患者，或腦死亡人體移植試驗。

據世界衛生組織統計，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。在我國，每年約有30萬末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比僅為1:30。

一旦豬器官移植的探索最終成功，將挽救無數人的生命，這一愿景還需多久實現？

對此，“醫學界”對話了我國器官移植/異種器官移植領域的多名權威專家。他們是成都中科奧格生物創始人潘登科教授、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉教授、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植研究所副所長陳剛教授。

以下是對話實錄：

醫學界：據報道，此次美國患者在術后271天摘除豬腎，原因是“基因編輯和強效免疫抑制藥物，還不足以徹底解決排斥反應”，如何看待這一問題。

朱同玉：這是可以預料的。實際上，在人與人間的器官移植中，術后兩周內可能出現急性排斥反應，導致肌酐快速升高、移植腎功能受損；但三、四個月后，排斥反應通常不再如此劇烈。

然而，即便是同種移植仍可能發生不同類型的排斥，而豬與人之間基因差異更大，染色體數量也不同。因此，在異種移植中，無論是基因編輯還是免疫抑制策略，仍有許多關鍵問題需要深入探索。

陳剛: 異種移植術后的免疫抑制方案至關重要。通過基因編輯，我們能夠敲除豬的幾個主要抗原，但仍有未知抗原可能誘發新的抗體反應。

新型免疫抑制劑“抗CD154抗體”在很大程度上可應對這一問題。已有大量臨床研究表明，若未使用該抗體，尚無患者的異種移植器官能夠存活超過半年。例如今年4月，美國患者托瓦娜·魯尼就因發生嚴重排斥反應，在移植130天后不得不摘除豬腎。

在本次案例中，患者使用了“抗CD154抗體”后，豬腎得以存活271天，驗證了該方案的有效性。而最終移植腎仍因功能衰退而被摘除，這也說明我們仍面臨諸多挑戰，有待進一步深入研究。

潘登科：正如兩位教授而言，目前我們的基因編輯策略，是敲除豬的3個主要抗原，這基本解決了近90%的排斥問題，但剩下的10%仍會誘發免疫反應，因此探索新型臨床免疫抑制方案至關重要。

作為基因工程豬領域的科研人員，我的工作重點是從供體本身尋找解決方案。目前，我和團隊也正在推進一系列研究，希望能通過系統性篩選，識別出更多可能引發排斥的新抗原目標，進而通過基因敲除或人源化改造等策略，來優化供體質量。

但這些研究不僅依靠動物實驗，更離不開臨床試驗帶來的寶貴發現。正是那些愿意參與醫學探索的志愿者們，異種移植技術才能不斷發展和進步。

醫學界：除排斥反應外，臨床中目前豬器官移植還面臨哪些挑戰？

朱同玉：除了排斥反應，另一類需要注意的問題，是潛在的病原體感染的可能性。豬攜帶的某些病毒，在它身上不活躍，但人感染后可能會導致嚴重疾病。

當前，用于移植的基因編輯豬均在無菌環境中培育，以最大限度排除病原體風險。然而，這種完全“非自然”的生長環境是否會影響豬的生長發育、引發潛在的生理改變，進而對移植器官的長期功能產生影響，是一個有待深入研究的課題。

陳剛：我比較關心的，是豬器官和人的功能適配性問題。即便移植成功，豬的器官能否就完全代替人器官的功能？

以豬腎移植為例，現有臨床試驗，已證實其在維持基礎腎功能方面表現良好。但腎臟還有很多功能，比如血管緊張素系統調節血壓、促紅細胞生成素促進紅細胞生成、尿量的控制等，由于目前還沒有長期存活的病例，這些還是未知數。

此外，豬腎移植后容易出現蛋白尿也是一個非常突出的問題，目前原因尚未完全明了，預防及治療也缺乏有效手段。

與此同時，倫理問題同樣不容忽視。目前全球接受豬器官移植的患者多為生命垂危的終末期病人，但其本身較差的健康狀況，也可能影響移植后的恢復效果與生存質量。

最終，到底哪些患者合適進行異種移植？在正式用于臨床前，至少要保證這些患者術后能存活多久？生活質量達到什么標準？這些都還需要在臨床試驗中一點點摸索。

潘登科：生物安全性與器官功能適配，也是我們長期關注的核心問題。

為規避病原體感染風險，基因工程豬需在超潔凈的無菌環境中培育。最早，我們也擔心這種環境是否會影響其正常發育，但經過多年的動物實驗與人體試驗驗證，目前看來并未出現明顯問題。

在器官功能方面，豬腎能否在人體中有效調節血壓、促進紅細胞生成等，仍需進一步研究。不過從理論上講，依托現有的基因編輯技術，這些功能是有望通過定向改造實現的。

總體來看，生物安全、免疫排斥、生理適配等仍是異種移植面臨的主要挑戰。此外，人與豬在生理結構上的差異，如直立行走與四肢行走是否會影響器官功能，也需要我們與臨床醫生密切合作，在研究中不斷發現并解決問題，逐步完善技術體系。

醫學界：目前，我國在異種移植領域發展如何？在供體豬的選擇上，和海外有何不同？

潘登科：在異種移植領域，美國科學家團隊起步較早，為推動這一領域發展做出了巨大貢獻。我國起步相對較晚，最早是跟隨和學習，但隨著越來越多研究者加入，近3年來，無論是動物實驗還是人體臨床，我國科學家均取得了一系列突破性成果，躋身全球領先行列。

相比美國團隊用的“10基因編輯豬”，目前，我們主流的移植用豬是“6基因編輯豬”，敲除了3個排斥反應關鍵抗原，引入兩個補體調節蛋白，加入了抗凝血調節蛋白基因。

我們已經將這一基因編輯組合做到了極致。在西京醫院開展的豬腎移植中，目前患者已存活超過236天，豬腎功能保持良好。這例患者還沒有用上“抗CD154 抗體”，進一步體現了我們供體豬的優異質量。

總體而言，無論是美國的10基因豬還是我國的6基因豬，在現階段都顯示出相近的療效。未來，我們也將繼續推進高適配性供體豬的研發，針對不同器官的移植需求，制定定向的改造策略。

醫學界：目前在豬大器官移植的探索中，哪一類器官移植可能更為緊迫，同時有望率先實現突破?

陳剛：目前，腎臟移植的臨床需求是最大的，尿毒癥患者數量龐大，很多人等不到人類器官。但因為有透析作為替代治療，能為患者爭取數年時間，所以從“立刻救命”的角度看，它的緊迫性反而比肝和心要低一些。

相比之下，豬肝臟移植的緊迫性我認為是最強的。雖然患者總數不如需腎臟移植的多，但終末期肝病進展很快，等不到移植就意味著死亡，時間窗口非常短。

豬心臟移植的處境則介于兩者之間。雖然人工心臟輔助裝置可以支撐一部分患者，但對某些終末期心衰病人來說，移植仍然是唯一的生路。

事實上，包括干細胞再生、3D打印器官等技術也在同步發展。但基因編輯豬經過幾十年的發展，已經相對成熟，下一步的研究方向和臨床應用前景也很清晰，是目前比較可行的技術路徑。目前來看，腎移植是有望率先突破的異種器官移植。

朱同玉：豬腎臟應該是異種移植中，比較理想和可行的器官。

肝臟移植雖然緊迫，但肝臟的代謝功能極為復雜，比如它需要合成大量蛋白質等，而豬的合成產物與人類存在差異，使移植變得異常困難。至于心臟移植，相比使用人工心臟，腎衰竭患者需要接受的透析，對生活質量的影響極其巨大，豬腎移植對提升生存質量的意義最為直接。

此外，腎臟的生理機制要遠復雜于心臟，若以它作為移植模型，還能極大地同步推動相關機制的研究，開辟出更多新的科研領域。

至于類器官、再生醫學等其他替代路徑，目前還面臨許多難以逾越的障礙，例如血管系統、泌尿系統等通路無法完美構建等，所以我同樣認為，豬器官移植在當下是更為現實和可行的突破方向。

潘登科：我想補充的是，盡管豬肝移植技術難度較高，但它具有一個獨特的潛在應用價值，即可作為短期異位輔助肝臟，幫助急性肝衰竭患者度過危險期。時間可能是一周，也可能是一個月，待患者自身肝功能恢復后，即可將異位肝臟摘除。

從既往研究來看，豬肝在短期內承擔部分生理功能是完全可行的。我和團隊目前也正在籌備推動這一方向的臨床研究。

醫學界：今年有美國科學家團隊宣布，正式將豬器官移植推入臨床試驗階段。我國目前在該領域的進展，是否也已達到，或接近開展臨床試驗的相關標準？

陳剛：我認為，目前我們的基因編輯豬已達到了國際先進水平，技術基礎是具備的。但我們與美國的主要差距在于臨床前研究的積累。

國際上有公認的臨床準入標準：首先，需要在一組（例如不少于8例）豬到靈長類的實驗中，證明有超過60%的個體能存活半年以上，甚至一年。其次，在腦死亡遺體的短期實驗中，也必須證實豬器官能完全替代人體功能，并且在數周內能通過免疫抑制方案控制住排斥反應。

我國在這方面的系統性研究起步較晚，也才剛出現長期存活的案例，還需要一些時間來積累。一旦滿足這些硬性條件，國家才有可能批準進行早期的臨床試驗。

朱同玉：在異種移植領域，平衡醫學創新與患者安全至關重要。基于我國目前的進展，較為穩妥的路徑是：首先在生命垂危、缺乏其他治療手段的患者中，嚴謹地開展小規模研究。

待積累更多真實世界數據，并觀察到更多長期存活，如超過一至兩年的案例后，再逐步擴大研究范圍，有序推進至早期臨床試驗。同時，即便獲未來得批準，研究過程也必將十分謹慎，很可能會從單例開始，經過充分觀察與評估后，再考慮后續病例，以此分階段、穩妥地推進。

潘登科：如果以推動大規模臨床和應用為標準，異種器官移植可能還需要5到10年才能逐步實現。但若將“同情治療”等特殊途徑考慮在內，這項工作實際上已經進入了臨床試驗階段。

過去十多年，我國在這一領域進展迅速。早期，我和團隊雖掌握了基因編輯技術，但對免疫排斥機制和臨床應用的理解仍較有限。直到2015年前后，通過與國內外團隊的深入合作與大量實踐，我們逐步積累了更系統的認知，并開始獲得國際同行的認可。

在這一過程中，我們親眼見到許多器官衰竭患者在等待中離世，這進一步堅定了我們推進研究的決心。目前，我們的豬皮膚移植已初步用于臨床，豬紅細胞移植也在持續推進。而像腎臟、心臟這樣的大器官移植更為復雜，必須秉持嚴謹與耐心，腳踏實地向前推進。

(封面圖與本文內容無關，圖源銳景）

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本文來源：醫學界

責任編輯：葉子

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