譯者注：本文來源于《中國疾病預(yù)防控制中心周報(bào)》（CCDC Weekly），作者為中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所國家傳染病智能監(jiān)測與預(yù)測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專家（王大燕、張娜）。除表1外，本文配圖為譯者從公開渠道獲取，與論文原文無關(guān)。點(diǎn)擊【閱讀原文】可查看文章發(fā)布原始鏈接，本文為個(gè)人翻譯，不代表官方標(biāo)準(zhǔn)信息，僅作為學(xué)習(xí)交流使用。

摘要

當(dāng)新的流感病毒亞型在缺乏或幾乎沒有免疫史的人群中出現(xiàn)時(shí)，就可能引發(fā)流感大流行。近年來，H5N1病毒在哺乳動物中的傳播范圍擴(kuò)大——包括在牛群中的傳播和人類的散發(fā)感染——并伴隨出現(xiàn)與增強(qiáng)大流行潛能相關(guān)的突變，這凸顯了新型流感毒株的持續(xù)威脅。

大流行防控的關(guān)鍵在于開發(fā)能夠?qū)Χ喾N病毒株提供廣泛保護(hù)的有效疫苗。盡管疫苗接種仍是預(yù)防流感及其并發(fā)癥的最有效手段，但大流行疫苗的研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括流感病毒快速變異的特性——由易錯(cuò)的RNA復(fù)制、廣泛的宿主范圍、環(huán)境選擇壓力及頻繁的基因重組所驅(qū)動。這些因素使得預(yù)測下一次大流行由哪一種毒株引發(fā)而變得復(fù)雜，也阻礙了“通用流感疫苗”的研發(fā)進(jìn)展。近年來，疫苗生產(chǎn)平臺、生物信息學(xué)及人工智能的進(jìn)步加速了大流行疫苗的開發(fā)能力。但未來仍需持續(xù)研究，以改進(jìn)疫苗技術(shù)、縮短生產(chǎn)周期，并擴(kuò)大疫苗針對不同流感毒株的保護(hù)范圍。

通用流感疫苗示意圖，制圖：自己拿AI做的

流感是一種由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，其特征是通過抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)換導(dǎo)致的快速病毒變異。該疾病長期以來對全球公共衛(wèi)生持續(xù)構(gòu)成威脅，每年都會出現(xiàn)季節(jié)性流行，并偶發(fā)影響深遠(yuǎn)的全球性大流行（1-2）。流感大流行被定義為一種新的甲型流感病毒亞型在全球范圍內(nèi)傳播，而世界大多數(shù)人口對此幾乎沒有或完全沒有免疫力，因而會導(dǎo)致跨境快速傳播。

1918年由H1N1流感病毒引發(fā)的大流行導(dǎo)致全球約5000萬人死亡（部分估計(jì)值高達(dá)1億人），全球人均預(yù)期壽命下降10–12年，成為人類歷史上最具毀滅性的一次公共衛(wèi)生事件。隨后發(fā)生的1957年H2N2流感、1968年H3N2流感以及2009年H1N1流感大流行雖然總體上較1918年那次事件溫和，但仍對人類生命與經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定造成嚴(yán)重威脅（3）。

流感大流行對全球公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)與社會的重大影響凸顯了有效防范與應(yīng)對策略的重要性，這對于降低大流行嚴(yán)重程度、挽救生命并最小化社會經(jīng)濟(jì)擾動至關(guān)重要。疫苗是預(yù)防流感及其并發(fā)癥最有效的干預(yù)手段。然而，為大流行性流感病毒研發(fā)疫苗面臨重大挑戰(zhàn)。流感病毒變異速度極快，預(yù)測哪一種毒株會引發(fā)下一次大流行仍然困難。本文將探討為應(yīng)對下一次流感大流行所需的疫苗研發(fā)進(jìn)展、挑戰(zhàn)與前景。

流感大流行的病因?qū)W基礎(chǔ)

流感大流行毒株主要源自人類季節(jié)性流感病毒與人畜共患型流感病毒之間的基因重配。例如1957年H2N2流感大流行毒株的血凝素（HA）、神經(jīng)氨酸酶（NA）及聚合酶堿性蛋白1（PB1）基因來源于禽流感病毒；1968年H3N2毒株的NA和PB1基因同樣源自禽類；而2009年H1N1毒株則由人、禽、豬三種流感病毒的三重基因重配產(chǎn)生（4）。因此，加強(qiáng)對動物流感病毒，尤其是禽流感病毒的監(jiān)測與研究，對大流行防備至關(guān)重要。H7N9與H5Nx亞型所帶來的潛在威脅尤需重點(diǎn)關(guān)注（5）。

歷史上，H7N9病毒通過其HA蛋白上的G186V和Q226L突變獲得雙重受體結(jié)合能力（可識別禽類α2,3連接及人類α2,6連接的唾液酸受體），因此被視為具有高度大流行潛能的病毒（6）。同樣，自1997年首次發(fā)現(xiàn)能感染人類以來，H5Nx病毒展現(xiàn)出廣泛的全球傳播與宿主適應(yīng)性。其中，H5N1與H5N6對人類威脅最大，病死率均超過50%（7-8）。自2021年以來，H5Nx 2.3.4.4b分支病毒在禽類中引發(fā)大規(guī)模暴發(fā)，并進(jìn)一步擴(kuò)散感染超過48屬陸生與海洋哺乳動物（包括牛），顯著提高了新型病毒出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)（9-10）。

不同宿主中的流感病毒，圖源：DOI: 10.1089/vim.2017.0141

值得注意的是，牛源2.3.4.4b分支H5N1高致病性禽流感病毒（HPAIVs）已被證實(shí)具有雙重受體（α2,3與α2,6）結(jié)合能力，并攜帶如PB2 E627K等哺乳動物適應(yīng)性突變，從而顯著增加其大流行風(fēng)險(xiǎn)（11）。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，這些病毒可在雪貂間通過空氣傳播（12-13）。與此同時(shí)，其他亞型（如H10N3與H3N8）也同樣在通過關(guān)鍵突變不斷增強(qiáng)其哺乳動物適應(yīng)性與傳播能力，提示具有大流行潛力的毒株風(fēng)險(xiǎn)不可忽視（14-15）。

總體而言，這些研究結(jié)果共同強(qiáng)調(diào)了早期檢測和識別新興流感病毒毒株的重要性。

流感大流行的預(yù)防與控制：疫苗的最新進(jìn)展

在2009年H1N1流感大流行期間，多國同步開展了臨床研究。中國研發(fā)的先進(jìn)甲型流感裂解疫苗顯示保護(hù)率超過85%，部分制劑有效率高達(dá)90%以上。盡管全球推廣稍有延遲，但經(jīng)對7000萬接種者的監(jiān)測與上市后安全性評估，證實(shí)該疫苗安全性良好，為全球疫苗接種策略提供了關(guān)鍵依據(jù)（16）。為應(yīng)對持續(xù)的大流行威脅與病毒進(jìn)化，全球已建立多種流感疫苗研發(fā)平臺，包括滅活疫苗、裂解疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、加佐疫苗、細(xì)胞培養(yǎng)疫苗、核酸疫苗及通用型流感疫苗等（17–18）。

目前，滅活流感疫苗是全球應(yīng)用最廣泛的疫苗種類。其滅活過程使用甲醛或β-丙內(nèi)酯等化學(xué)試劑以去除病毒的復(fù)制能力與致病性，同時(shí)保持其抗原結(jié)構(gòu)（19）。包括中國與美國在內(nèi)的多個(gè)國家均已批準(zhǔn)H5N1大流行流感滅活疫苗——中國國家藥監(jiān)局于2008年批準(zhǔn)，美國FDA則分別于2007年和2020年批準(zhǔn)相關(guān)制劑。然而，由于這些疫苗針對的是既往流行的病毒株，因此需定期更新成分以維持保護(hù)效果（20）。

不同流感疫苗展示，圖右側(cè)為H1N1疫苗和H5N1疫苗，圖源：SINOVAC科興企業(yè)官網(wǎng)

減毒活流感疫苗（LAIV）使用經(jīng)減弱處理、可感染呼吸道黏膜但不致病的流感病毒（21）。目前尚無減毒活疫苗獲批用于大流行防控。重組蛋白疫苗是一個(gè)活躍發(fā)展的平臺，通過在異源表達(dá)系統(tǒng)（如細(xì)菌、酵母或昆蟲細(xì)胞）中表達(dá)流感病毒特定抗原（如血凝素HA蛋白）制備而成（22）。在新型疫苗平臺方面已取得顯著進(jìn)展。核酸疫苗（包括mRNA與DNA疫苗）具有在確定目標(biāo)病毒基因序列后可快速研發(fā)與生產(chǎn)的優(yōu)勢。這類疫苗可同時(shí)針對多種流感毒株設(shè)計(jì)，從而可能實(shí)現(xiàn)更廣泛的保護(hù)；同時(shí)，其生產(chǎn)過程中無需使用活病毒，簡化了制造流程并降低了安全風(fēng)險(xiǎn)（23）。

多個(gè)國家已啟動新型人用流感大流行疫苗的研發(fā)，其中部分疫苗已獲批進(jìn)入臨床階段，部分獲得緊急使用或附條件上市批準(zhǔn)。例如，瑞士的納米顆粒疫苗H5-MNP和俄羅斯的DNA疫苗pVAX-H5目前處于臨床前研究階段（24–25）；澳大利亞的自擴(kuò)增mRNA H5N1疫苗已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究（26）；美國的mRNA-1018（H7和H5）以及經(jīng)密碼子優(yōu)化的mRNA甲型流感A（H5N1）潛在大流行疫苗候選物均已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（27–28）。近年來，生物信息學(xué)與人工智能的進(jìn)步顯著加快了大流行疫苗技術(shù)平臺的開發(fā)進(jìn)程。

中國在流感疫苗研發(fā)領(lǐng)域已實(shí)現(xiàn)從技術(shù)引進(jìn)到自主創(chuàng)新的轉(zhuǎn)變，為全球流感防控提供了重要的技術(shù)方案與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。以馬丁–達(dá)比犬腎（MDCK）細(xì)胞為基礎(chǔ)的流感疫苗生產(chǎn)技術(shù)可在大流行期間規(guī)避雞蛋供應(yīng)限制，并避免傳統(tǒng)胚蛋生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的“雞胚適應(yīng)性突變”（29）。目前，中國已有9家企業(yè)的相關(guān)細(xì)胞基流感疫苗進(jìn)入臨床階段，其中2家已完成Ⅰ期臨床研究，另有4家處于Ⅰ期或Ⅲ期研究階段（見表1）。該技術(shù)因其污染風(fēng)險(xiǎn)低、規(guī)模化生產(chǎn)便捷等優(yōu)勢，有望推動我國細(xì)胞培養(yǎng)流感疫苗的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

表1. 中國正在開展臨床研發(fā)的細(xì)胞基流感疫苗

1

：論文原文為

National vaccine and serum institute

（國家疫苗與血清研究所

此處翻譯參照

CDE

官方申報(bào)主體名稱

在通用型流感疫苗研究領(lǐng)域，目前大多數(shù)候選疫苗仍處于臨床前階段。Fluaxe mRNA-LNP疫苗在BALB/c小鼠模型中顯示出交叉保護(hù)作用，可誘導(dǎo)針對H1N1、H3N2、H5N1、H7N9亞型及B型流感Victoria系病毒的強(qiáng)效中和抗體，其中和抗體效價(jià)提高4至9.6倍。值得注意的是，該疫苗還可誘導(dǎo)對原始設(shè)計(jì)中未包含的多種流感亞型（如H2、H6、H8、H11、H13、H15、H16）的交叉中和抗體。在攻擊性試驗(yàn)中，該疫苗對致死劑量的H1N1和B型Victoria病毒提供了100%的保護(hù)，并顯著降低肺部病毒載量，最大降幅達(dá)180.9倍（30）。

同樣地，中國研發(fā)的一種表位優(yōu)化納米顆粒疫苗針對H9N2亞型，在BALB/c小鼠模型中誘導(dǎo)出對來自不同進(jìn)化分支的14株H9N2病毒的高水平交叉反應(yīng)抗體。在致死性攻擊試驗(yàn)中，該疫苗實(shí)現(xiàn)了100%的生存率，并顯著降低肺部病毒載量（31）。

此外，一種基于嵌合血凝素的mRNA-LNP疫苗平臺在恒河猴模型中顯示出誘導(dǎo)強(qiáng)烈且持久的血凝素柄部特異性抗體反應(yīng)的能力。兩劑免疫后，誘導(dǎo)的血清抗體應(yīng)答和骨髓漿細(xì)胞反應(yīng)分別至少持續(xù)10個(gè)月和8個(gè)月。關(guān)鍵的是，將免疫猴血清被動轉(zhuǎn)移至小鼠后，可有效防護(hù)異源流感病毒的致死攻擊，驗(yàn)證了疫苗誘導(dǎo)抗體的功能性保護(hù)效果（32）。

總體而言，這些數(shù)據(jù)為通用型流感疫苗的持續(xù)研發(fā)提供了有力的臨床前證據(jù)支持。

流感疫苗的核心挑戰(zhàn)與未來方向

盡管疫苗技術(shù)已取得顯著進(jìn)展，但在大流行情境下的流感疫苗研發(fā)與部署仍面臨多項(xiàng)關(guān)鍵障礙。首先，傳統(tǒng)疫苗研發(fā)與生產(chǎn)周期較長，限制了其在疫情初期階段提供及時(shí)保護(hù)的能力。例如，在2009年H1N1流感大流行期間，大多數(shù)國家的疫苗供應(yīng)滯后于疫情高峰期，顯著削弱了預(yù)防效果（42）。

其次，實(shí)現(xiàn)疫苗候選株與流行毒株之間的抗原匹配度仍是影響大流行疫苗有效性的核心挑戰(zhàn)。目前的流感疫苗——主要包括滅活疫苗和減毒活疫苗——依賴于對未來流行季優(yōu)勢毒株的預(yù)測。當(dāng)預(yù)測不準(zhǔn)確時(shí)，抗原不匹配現(xiàn)象發(fā)生會導(dǎo)致疫苗效力顯著下降（43）。此外，病毒的持續(xù)進(jìn)化可能使流行毒株與已儲備的疫苗株產(chǎn)生偏離，進(jìn)一步削弱免疫保護(hù)。即便是先進(jìn)平臺（如mRNA疫苗）也同樣面臨抗原不匹配的風(fēng)險(xiǎn)（44）。

因此，利用病毒保守抗原設(shè)計(jì)可對多種亞型產(chǎn)生廣譜交叉保護(hù)的通用型流感疫苗，已成為突破特定毒株特異性疫苗固有限制的關(guān)鍵策略。此類通用疫苗的成功開發(fā)將有助于推進(jìn)先進(jìn)制造與戰(zhàn)略儲備體系建設(shè)，從而強(qiáng)化全球流感大流行防控能力。

盡管通用型流感疫苗在克服傳統(tǒng)疫苗局限性方面展現(xiàn)出巨大潛力，但在過去二十年中尚未取得重大突破，其研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先，通用疫苗主要靶向病毒的保守抗原，如血凝素（HA）柄部、M2外膜區(qū)（M2e）、核蛋白（NP）及神經(jīng)氨酸酶（NA），而這些抗原通常僅能誘導(dǎo)相對較弱的保護(hù)性免疫應(yīng)答（45）。佐劑的研發(fā)因此成為突破這一瓶頸的關(guān)鍵方向。然而，佐劑策略本身也帶來了復(fù)雜性。佐劑機(jī)制多樣且復(fù)雜，需要大量實(shí)驗(yàn)篩選以確定與特定抗原的最優(yōu)組合；同時(shí)，盡管佐劑可增強(qiáng)免疫原性，但其潛在安全風(fēng)險(xiǎn)必須嚴(yán)格控制，對理性設(shè)計(jì)提出了更高要求（46）。因此，佐劑技術(shù)既是解決方案，又是通用流感疫苗研發(fā)的重要瓶頸。

PB1、PB2、PA（RNA polymerase）→RNA聚合酶復(fù)合體；HA→血凝素；M2→離子通道蛋白；M1→基質(zhì)蛋白；Lipid bilayer→脂質(zhì)雙層膜；NP→核衣殼蛋白；Segmented (–) strand RNA gene→分節(jié)的負(fù)鏈RNA基因；NEP→核輸出蛋白；NA→ 神經(jīng)氨酸酶。圖源：DOI: 10.3390/molecules26040880

其次，疫苗效力評估體系亟需更新。傳統(tǒng)流感疫苗的保護(hù)性評價(jià)依賴中和抗體滴度，而通用型疫苗可能更依賴T細(xì)胞免疫或非中和抗體（36）。這一免疫學(xué)評價(jià)范式的轉(zhuǎn)變要求建立新的免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)與效力評估標(biāo)準(zhǔn)，這為監(jiān)管與臨床評估帶來了重大挑戰(zhàn)。

第三，保護(hù)廣度仍然有限。結(jié)合保守的內(nèi)部抗原（如NP）與優(yōu)化的表面蛋白（如HA柄部）的多靶點(diǎn)策略對于拓寬保護(hù)譜極為關(guān)鍵（21）。

最后，新型疫苗平臺（包括信使RNA疫苗mRNA和類病毒顆粒疫苗VLP）的規(guī)模化生產(chǎn)工藝尚不成熟。面對這些多重挑戰(zhàn)，通用流感疫苗只有在抗原設(shè)計(jì)、佐劑技術(shù)、評估標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)能力等方面實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性突破后，方能真正實(shí)現(xiàn)其潛能（47）。在此之前，針對病毒進(jìn)化及時(shí)更新疫苗毒株仍是實(shí)現(xiàn)有效流感預(yù)防的基石。

總結(jié)

疫苗技術(shù)經(jīng)歷了變革性的演進(jìn)——從1918年流感大流行時(shí)尚無病毒疫苗可用，到2009年H1N1疫情期間實(shí)現(xiàn)快速疫苗部署，再到此后的持續(xù)創(chuàng)新。這些技術(shù)進(jìn)步結(jié)合全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，使國際社會在應(yīng)對未來流感大流行方面具備了前所未有的戰(zhàn)略優(yōu)勢。

然而，將這些技術(shù)潛能轉(zhuǎn)化為有效的防控能力仍面臨重大挑戰(zhàn)。通用型疫苗在免疫原性、評價(jià)體系及生產(chǎn)工藝等方面的關(guān)鍵問題尚未解決。此外，單靠疫苗無法終止疫情，其防控效力依賴于持續(xù)的病毒監(jiān)測與綜合策略的協(xié)同，包括抗病毒藥物與非藥物干預(yù)措施（NPIs）。證據(jù)顯示，在新冠疫情期間實(shí)施的NPIs——如佩戴口罩、保持社交距離與公共場所消毒——使2020–2021年冬季全球流感病例減少了46.3%（48）。然而，隨著防控措施放松，流感活動迅速反彈，冬季上升131.7%，夏季上升161.2%（48）。

這些實(shí)證結(jié)果凸顯了將NPIs與流感疫苗接種計(jì)劃相結(jié)合的重要性：在新型流感毒株出現(xiàn)初期或疫苗尚未問世的階段，NPIs是減緩傳播、為疫苗研發(fā)與部署爭取關(guān)鍵時(shí)間的重要屏障；而在疫苗廣泛可及后，NPIs仍在彌補(bǔ)疫苗免疫保護(hù)缺口方面發(fā)揮著關(guān)鍵的協(xié)同作用，從而共同強(qiáng)化人群免疫防線。

此外，應(yīng)充分利用既有季節(jié)性流感疫苗產(chǎn)業(yè)平臺，強(qiáng)化應(yīng)急疫苗供應(yīng)能力，以實(shí)現(xiàn)大流行疫苗的快速生產(chǎn)與部署。

為應(yīng)對未來的流感大流行，必須在三個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域?qū)嵤┚C合性戰(zhàn)略。

首先，應(yīng)持續(xù)強(qiáng)化全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，以確保獲取準(zhǔn)確的病原學(xué)數(shù)據(jù)，從而為循證疫苗株選擇提供支持。中國的國家流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)即為此模式的典范，覆蓋1041家哨點(diǎn)醫(yī)院和665家網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室，每年通過病毒分離與深度測序檢測超過100萬份樣本，為流感防控奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

其次，需針對通用型疫苗研發(fā)中的核心技術(shù)瓶頸開展有針對性的研究，特別是在保守抗原免疫原性與可規(guī)模化生產(chǎn)工藝方面，最終目標(biāo)是消除對病毒株預(yù)測的依賴。

第三，應(yīng)優(yōu)化將疫苗接種計(jì)劃與輔助性干預(yù)措施——特別是抗病毒藥物與非藥物措施（NPIs）——相結(jié)合的協(xié)同防控體系，從而建立多層次的大流行防御能力。只有實(shí)現(xiàn)監(jiān)測系統(tǒng)、疫苗研發(fā)與綜合防控措施的協(xié)同融合，才能為下一次流感大流行做好充分準(zhǔn)備。

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