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O+Y雙免助力高危出血困局，為晚期HCC患者開(kāi)辟安全增效新路徑！

肝細(xì)胞癌（HCC）起病隱匿、進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期階段，且常伴有肝硬化、門脈高壓等復(fù)雜基礎(chǔ)疾病。尤其在合并高危出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，臨床治療決策往往陷入“出血風(fēng)險(xiǎn)高、耐受性差、療效有限”的多重困境。如何在有效控制腫瘤的同時(shí)最大限度保障患者安全，成為晚期HCC治療中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為核心的聯(lián)合治療策略不斷拓展HCC治療邊界。基于CheckMate 9DW研究的突破性成果，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y）方案已在我國(guó)獲批用于不可切除或晚期HCC的一線治療，成為中國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批的HCC一線雙免疫聯(lián)合療法，為患者提供了一種兼具快速縮瘤效果與良好安全性的全新治療選擇。

本期將由上海東方肝膽外科醫(yī)院汪珍光教授分享一例合并高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的晚期HCC患者，在接受O+Y雙免方案治療后實(shí)現(xiàn)快速、深度緩解的真實(shí)世界案例。本案例充分展現(xiàn)雙免聯(lián)合策略在復(fù)雜高危人群中的個(gè)體化應(yīng)用價(jià)值，旨在為臨床醫(yī)生在面臨合并門脈高壓及出血風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者時(shí)，提供可借鑒的治療思路與決策依據(jù)。

病例介紹

■基本情況

基本信息：患者女，34歲；ECOG（PS評(píng)分）：0分

主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位5天

現(xiàn)病史：患者于2025-6-26體檢時(shí)B超發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)低回聲腫塊，無(wú)不適癥狀。進(jìn)一步查增強(qiáng)CT提示肝右葉7段占位，直徑5cm，門靜脈右前支充盈缺損，考慮肝右葉肝癌伴門靜脈癌栓可能大，肝硬化。AFP：12905 ug/L，HBsAg(+)。

既往史：有乙肝病史30余年，行韋立得抗病毒治療。否認(rèn)吸煙史和飲酒史，無(wú)重大疾病病史。

體格檢查：無(wú)明顯陽(yáng)性體征。

■實(shí)驗(yàn)室檢查

• 血常規(guī)：WBC（4.05×109/L），HGB（129g/L），PLT（54×109/L），PT（12.5s）；

• 肝功能：TBIL（19.2umol/L），A（42.0g/L），ALT（22U/L），AST（23U/L），ALP（89 U/L）；

• 腎功能：尿素氮（3.26mmol/L），肌酐（64umol/L）；

• 乙肝兩對(duì)半：第1、5項(xiàng)陽(yáng)性，HBV-DNA（<50 IU/ml）；

• 腫瘤標(biāo)志物：AFP（15878ug/L），CEA（1.83ug/L），CA199（0.6ug/L），DCP（1677mAU/ml）

• lCG-R15：3%

■影像學(xué)檢查

上腹部MRI（2025年7月4日）：1.肝右葉占位，大者約為5.4×3.6cm，成“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，門靜脈右支充盈缺損，考慮肝右葉肝癌伴子灶可能，門靜脈右支癌栓。2.肝硬化，脾大，胃底及腹膜后靜脈曲張，膽囊結(jié)石。

圖1 上腹部MRI（2025年7月4日）

胸部CT：未見(jiàn)明顯異常。

胃鏡檢查：中下段食管靜脈曲張（中下段中度），胃底靜脈曲張（重度），門脈高壓性胃病（中度），十二指腸霜斑樣潰瘍。

圖2 胃鏡檢查

■臨床診斷

1.右肝肝細(xì)胞癌（CNLC Ⅲa期（BCLC C期），門靜脈癌栓（Vp2型），肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；2.乙肝肝硬化；3.門脈高壓癥。

初步判斷：潛在可切除

■MDT討論（一）

• 有利因素：肝功能Child-Pugh A級(jí)；年輕，體型偏瘦，ECOG 0分；無(wú)基礎(chǔ)疾病；腫瘤局限于肝右前葉。

• 不利因素：肝硬化重；血小板低；胃鏡提示消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)，有潰瘍；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；門靜脈右前支癌栓。

治療方案選擇：O+Y方案

■治療方案

2025年7月18日-2025年10月4日，行4周期納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）方案治療

表1 AFP和DCP變化

■3周期療效評(píng)估

• 2025年9月19日：AFP由15878ug/L降至6.3ug/L；DCP由1677mAU/ml降至25mAU/ml。

• 療效評(píng)估：完全緩解（CR）

圖3 影像學(xué)對(duì)比

圖4 MRI（2025年9月19日）

■MDT討論（二）

• 病情特點(diǎn)：1、肝硬化重，血小板低；2、腫瘤局限于右前葉，治療后腫瘤迅速達(dá)到CR；3、年輕，ECOG 0分；無(wú)明顯不良反應(yīng)。

• 下一步方案選擇：繼續(xù)維持原系統(tǒng)方案治療（O+Y方案）。

■安全性評(píng)估

• 患者無(wú)不適主訴

• 監(jiān)測(cè)甲狀腺功能；心肌酶譜；BNP；皮質(zhì)醇和ACTH無(wú)異常。

病例總結(jié)

本例患者為34歲女性，有慢性乙型肝炎病史，初診為右肝肝細(xì)胞癌（CNLC Ⅲa期）伴門靜脈癌栓及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，胃鏡提示中重度食管胃底靜脈曲張，存在高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)MDT討論后，予以O(shè)+Y方案治療4周期。治療3周期后，AFP由15878ug/L迅速降至6.3ug/L（4周期后降至3.77ug/L），DCP由1677mAU/ml降至25mAU/ml，影像學(xué)評(píng)估達(dá)CR，腫瘤負(fù)荷顯著減輕，安全性良好。

專家點(diǎn)評(píng)

在晚期HCC的臨床管理中，合并門脈高壓及高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者群體，其治療策略的選擇往往尤為棘手。此類患者因肝功能儲(chǔ)備、凝血功能及血管狀況等多重限制，傳統(tǒng)治療模式下預(yù)后通常不容樂(lè)觀。因此，面對(duì)此類復(fù)雜情況時(shí)，如何在療效獲益與治療風(fēng)險(xiǎn)之間尋求最佳平衡，已成為當(dāng)前臨床實(shí)際的關(guān)鍵難題。

在這一背景下，O+Y雙免聯(lián)合方案的出現(xiàn)為此類患者提供了新的治療路徑。CheckMate 9DW[1,2]研究作為全球目前唯一以侖伐替尼為主要對(duì)照獲得陽(yáng)性結(jié)果的肝癌III期臨床研究，證實(shí)了O+Y方案的治療優(yōu)勢(shì)。在起效時(shí)間方面，中位緩解時(shí)間（mTTR）僅為2.2個(gè)月，僅需2-3個(gè)周期即可評(píng)估療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)36%，提示其具有快速、強(qiáng)效的縮瘤能力。本病例中，患者在接受O+Y方案治療3個(gè)周期后，腫瘤標(biāo)志物AFP由15878ug/L迅速降至6.3ug/L，DCP由1677mAU/ml降至正常范圍，影像學(xué)評(píng)估達(dá)到CR，充分體現(xiàn)了該方案在真實(shí)世界中同樣能夠?qū)崿F(xiàn)快速、深度的腫瘤退縮，與臨床研究數(shù)據(jù)高度一致。

值得關(guān)注的是，該患者雖存在高危消化道出血背景，但在整個(gè)O+Y治療過(guò)程中未出現(xiàn)任何出血相關(guān)不良事件，其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如甲狀腺功能異常、心肌損傷等）亦未見(jiàn)發(fā)生，整體安全性表現(xiàn)良好。從機(jī)制上看，O+Y方案通過(guò)免疫調(diào)控發(fā)揮抗腫瘤作用，并不直接作用于血管生成通路，因此出血風(fēng)險(xiǎn)極低，心血管不良事件發(fā)生率亦較低。由此可見(jiàn)，對(duì)于合并門脈高壓或具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的晚期HCC患者，O+Y聯(lián)合免疫治療無(wú)疑提供了一種更為安全、可控的治療選擇。進(jìn)一步分析表明，O+Y雙免聯(lián)合策略通過(guò)PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的協(xié)同效應(yīng)，在抗腫瘤免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與效應(yīng)兩個(gè)關(guān)鍵階段實(shí)現(xiàn)雙重增強(qiáng),實(shí)現(xiàn)了從免疫激活到腫瘤清除的全程強(qiáng)化，這一機(jī)制不僅解釋了臨床上觀察到的快速縮瘤效應(yīng)，也為其持久療效的維持奠定了堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

CheckMate 9DW研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，O+Y組的中位總生存期（OS）接近兩年，3年OS率約40%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)30.4個(gè)月，是對(duì)照組的近3倍。這些結(jié)果凸顯了該方案不僅在短期內(nèi)可實(shí)現(xiàn)快速緩解，更能通過(guò)持久的免疫記憶與疾病控制，轉(zhuǎn)化為顯著的長(zhǎng)期生存獲益，展現(xiàn)出典型的“長(zhǎng)拖尾效應(yīng)”。對(duì)于本例年輕患者而言，這意味著她有望在疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，保留后續(xù)接受局部治療（如手術(shù)切除、介入治療）甚至實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除的機(jī)會(huì)，從而進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量。

綜上所述，本案例通過(guò)MDT主導(dǎo)下的個(gè)體化決策，充分體現(xiàn)了O+Y雙免方案在伴有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的晚期HCC患者中的臨床價(jià)值。該患者在實(shí)現(xiàn)快速且深度緩解的同時(shí)，并未出現(xiàn)出血等安全性事件，顯示出O+Y方案在這一特殊人群中兼具顯著療效與良好耐受性，進(jìn)而可為患者贏得寶貴的治療窗口和更多生存獲益。未來(lái)，隨著更多臨床證據(jù)的積累及機(jī)制研究的深入，通過(guò)生物標(biāo)志物篩選實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)人群識(shí)別，結(jié)合優(yōu)化的給藥策略與完善的不良反應(yīng)管理體系，O+Y雙免方案有望在更廣泛的晚期HCC患者中進(jìn)一步驗(yàn)證并拓展其臨床價(jià)值，推動(dòng)肝癌治療向“精準(zhǔn)、安全、可控”的方向不斷邁進(jìn)。

病例提供專家

汪珍光 教授

• 東方肝膽外科醫(yī)院肝外三科副主任醫(yī)師/副教授。
  

• 擅長(zhǎng)肝膽微創(chuàng)手術(shù)以及肝癌的綜合治療。
  

• 任上海門脈高壓聯(lián)盟（上海CHESS協(xié)作組）秘書長(zhǎng)
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)航海醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)青年委員
  

• 主持或參與多項(xiàng)肝癌相關(guān)藥物及臨床技術(shù)的單/多中心臨床研究及基礎(chǔ)研究。
  

• 發(fā)表SCI 論文30余篇，核心期刊論文10余篇，其中發(fā)表在

  BJS

  上關(guān)于早期肝癌手術(shù)切除與介入聯(lián)合消融的RCT研究被NCCN 肝膽腫瘤指南所引用。

• 授權(quán)專利5項(xiàng)，主編專著1部，參編1部，參譯2部。
  

• 獲第四屆亞太肝膽胰國(guó)際會(huì)議“吳孟超青年醫(yī)師獎(jiǎng)”、中華醫(yī)學(xué)會(huì)青年科技獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

病例點(diǎn)評(píng)專家

周偉平 教授

• 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）

• 醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝外三科主任

• 中國(guó)研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)病毒腫瘤學(xué)分會(huì) 副主委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì) 副主委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝臟外科專委會(huì) 常委

• 全軍普通外科學(xué)會(huì) 常委

• 國(guó)際肝膽胰外科 委員

• 上海市領(lǐng)軍人才，全軍優(yōu)秀中青年專家

• 獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，軍隊(duì)醫(yī)療成果一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，上海市醫(yī)療成果獎(jiǎng)1項(xiàng)，國(guó)家發(fā)明專利10項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).

[2] Shukui Qin, Yuxian Bai, Guohong Han, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ESMO GI, abstract 157P.

Document Number: 7356-CN-2500161

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