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激素受體陽性/ERBB2陰性早期乳腺癌患者輔助治療新選擇

撰文丨Ranksey

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，其中激素受體陽性/ERBB2陰性亞型占比超過70%。盡管輔助內分泌治療（ET）已成為該亞型早期乳腺癌（EBC）的標準治療手段，并顯著改善了患者預后，但仍有相當比例的患者在治療后經歷疾病復發。據統計，約50%的復發事件發生于診斷后5年內，且即便接受標準輔助ET治療，復發風險仍可持續超過20年。這些復發多為遠處轉移，且目前臨床尚無有效治愈手段，這也凸顯了降低此類患者復發風險的迫切性與臨床挑戰。

基于此，2025年9月25日，來自德國埃爾朗根大學附屬醫院的Peter A. Fasching教授研究團隊在

JAMA Oncology

該研究為激素受體陽性/ERBB2陰性早期乳腺癌患者提供了一種新的輔助治療選擇，通過顯著降低復發風險并帶來持續生存獲益，有望改變當前的臨床實踐，從而改善患者長期預后。

研究設計

該研究為NATALEE國際多中心、開放標簽、隨機III期臨床試驗的探索性分析，旨在評估瑞波西利聯合NSAI在激素受體陽性/ERBB2陰性早期乳腺癌輔助治療中的長期療效與安全性。

研究納入20個國家384個中心的絕經前/后女性及男性患者，依據AJCC第八版分期標準篩選解剖學IIA（伴高危因素）、IIB或III期患者。患者按1:1隨機分為試驗組（瑞波西利400mg每日1次，21天/28天周期，持續36個月，聯合NSAI 60個月）和對照組（單用NSAI）（圖1）。男性及絕經前女性同時接受戈舍瑞林。隨機化分層因素包括絕經狀態、解剖分期、既往化療及地理區域。

主要終點為iDFS，次要終點包括遠處無病生存期（DDFS）、無復發生存期（RFS）、總生存期（OS）、安全性、生活質量及藥代動力學，探索性終點為遠處無復發生存期（DRFS）。

圖1 研究及分組概況

在患者基線特征方面，該研究共納入5101例患者，中位年齡52歲，99.6%為女性，0.4%為男性。截至數據截止日，所有瑞波西利聯合NSAI組患者均已停止瑞波西利治療，其中62.8%完成3年治療，20.0%因不良事件提前停藥，中位隨訪時間為44.2個月（表1）。

表1 患者基線特征

研究結果

?治療效果分析

研究結果表明，在次項探索性4年分析中，共記錄603例iDFS事件，較方案規定的最終分析新增94例。其中，瑞波西利聯合NSAI組發生263例（10.3%），NSAI單藥組發生340例（13.3%）。在所有患者均已停用瑞波西利的情況下，聯合治療組仍顯示出優于單藥組的iDFS獲益，iDFS事件風險降低28.5%（HR 0.72；95% CI 0.61-0.84）（圖2）。

值得注意的是，在意向治療（ITT）人群中，瑞波西利聯合NSAI組與NSAI單藥組3年iDFS率分別為90.8%與88.1%，4年iDFS率進一步擴大至88.5%與83.6%。Kaplan-Meier曲線持續分離，表明聯合治療具有持續且增強的臨床效果。

圖2 ITT人群iDFS結果

另外，亞組分析結果表明，瑞波西利聯合NSAI的iDFS獲益在各亞組中保持一致，無論分期、淋巴結狀態或既往是否接受過內分泌治療，4年均觀察到顯著的絕對獲益（圖3）。此外，大多數iDFS事件為遠處復發，其中聯合治療組發生176例（6.9%），單藥組為246例（9.6%），骨和肝臟為最常見的復發部位。

圖3 各亞組患者iDFS結果

研究結果表明，瑞波西利聯合NSAI在4年時的DDFS獲益在多個臨床相關亞組中也均保持一致，包括絕經狀態、Ki-67狀態及既往是否接受過內分泌治療。不同解剖分期下也觀察到一致的DDFS獲益（IIA期：HR=0.40；IIB期：HR=0.81；IIIA期：HR=0.70；IIIB期：HR=0.57；IIIC期：HR=0.88），對應的4年絕對獲益分別為5.1%、2.6%、4.6%、11.4%和4.5%。無論淋巴結狀態如何（N0：HR=0.70；淋巴結陽性：HR=0.73），DDFS獲益同樣顯著，4年絕對獲益在N0亞組為4.2%，在淋巴結陽性亞組為4.6%。此外，瑞波西利聯合NSAI組在RFS（HR=0.70，95% CI：0.58-0.83）和DRFS（HR=0.71，95% CI：0.59-0.84）方面也均優于單藥組。目前，OS數據雖尚未成熟，但已觀察到瑞波西利組的生存趨勢優于單藥組（HR=0.83，95% CI：0.64-1.07）（圖4）。

圖4 ITT人群的生存結果

?安全性分析

安全性分析結果顯示，在NATALEE試驗中，隨著隨訪時間的延長，瑞波西利聯合NSAI組的安全性特征保持穩定，未發現新的安全信號。該組有98.1%的患者報告了治療期間出現的不良事件（TEAE），略高于內分泌治療單藥組的88.3%；嚴重不良事件（SAE）的發生率也略高于單藥組（14.8% vs 10.9%）（表2）。瑞波西利聯合NSAI組最常見的不良事件包括中性粒細胞減少癥、關節痛和惡心，肝臟相關不良事件主要為轉氨酶升高，不伴隨膽紅素升高。QT間期延長事件的發生率也略高于單藥組（5.4% vs 1.6%），但3級或更高級別的事件罕見。此外，27.2%的患者需要降低瑞波西利劑量，主要原因是TEAE；20.0%的患者因TEAE提前停用瑞波西利，與之前分析相比略有增加，其中最常見的停藥原因是轉氨酶升高。

表2 安全性分析結果

總結

綜上所述，在NATALEE試驗的意向治療人群中，瑞波西利聯合NSAI顯著改善了激素受體陽性/ERBB2陰性早期乳腺癌患者的生存結局。在iDFS方面，瑞波西利聯合NSAI組較NSAI單藥組風險降低28%，3年與4年iDFS率分別為90.8% vs 88.1%和88.5% vs 83.6%，絕對獲益隨時間延長而增加。此外，瑞波西利組在DDFS、RFS和DRFS方面均顯著優于單藥組，獲益在所有亞組中一致。盡管OS數據尚未成熟，但呈現有利趨勢（HR=0.83）。在安全性方面，該研究并未發現新信號，不良事件以中性粒細胞減少、關節痛和惡心為主，且可通過劑量調整管理。總的來說，該臨床研究結果支持了瑞波西利作為高復發風險早期乳腺癌患者輔助治療的重要選擇，并有望為患者提供個體化輔助治療方案！

參考文獻：

[1] Fasching PA, Stroyakovskiy D, Yardley DA, Huang CS, Crown J, Bardia A, Chia S, Im SA, Martin M, Xu B, Loi S, Barrios C, Untch M, Moroose R, Visco F, Hortobagyi GN, Slamon DJ, Fresco R, Zarate JP, Li Z, Waters S, Hurvitz SA. Ribociclib Plus Endocrine Therapy in Hormone Receptor-Positive/ERBB2-Negative Early Breast Cancer: 4-Year Outcomes From the NATALEE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Sep 25. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3700.

本文來源：醫學界腫瘤前沿

責任編輯：Sheep

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