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2025 ESMO發(fā)布KEYNOTE系列突破性數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)肺癌早期圍術(shù)期到晚期長(zhǎng)生存的全程獲益。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)呈現(xiàn)的KEYNOTE系列里程碑?dāng)?shù)據(jù)，標(biāo)志著肺癌治療進(jìn)入全新紀(jì)元。在早期肺癌領(lǐng)域，KEYNOTE-671研究5年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)證實(shí)，帕博利珠單抗圍術(shù)期治療將可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的5年無(wú)進(jìn)展生存期（EFS）率顯著提升至49.9%[1]；在晚期肺癌領(lǐng)域，10年隨訪(fǎng)研究顯示PD-L1高表達(dá)患者中約20%可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存[2]。這兩項(xiàng)具有里程碑意義的研究成果，不僅突破了肺癌治療的生存瓶頸，更構(gòu)建了從早期到晚期的全程管理新模式。基于此，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀湖南省第二人民醫(yī)院楊農(nóng)教授，深入解析帕博利珠單抗如何重塑肺癌治療格局，探討其在肺癌全病程管理中的價(jià)值與前景。

5年生存數(shù)據(jù)突破，重塑早期肺癌治愈理念

KEYNOTE-671是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合化療在可切除II–IIIB期NSCLC患者圍術(shù)期治療中的療效與安全性。研究共納入797例患者，隨機(jī)分為帕博利珠單抗聯(lián)合化療組或安慰劑聯(lián)合化療組，術(shù)前接受4周期治療，術(shù)后繼續(xù)接受至多13周期的輔助免疫治療。

5年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗組5年EFS達(dá)49.9%，較對(duì)照組的26.5%實(shí)現(xiàn)近一倍提升（HR=0.58），意味著患者疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。與此同時(shí)，5年總生存（OS）率也從53.6%提升至64.6%（HR=0.74），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%[1]。

圖1 KEYNOTE-671研究OS結(jié)果

圖2 KEYNOTE-671研究EFS結(jié)果

楊農(nóng)教授指出，這一數(shù)據(jù)不僅證實(shí)了帕博利珠單抗圍術(shù)期治療模式的長(zhǎng)期獲益，更從根本上改變了早期肺癌的治愈理念。他表示：“這些數(shù)據(jù)讓我們對(duì)‘治愈’早期肺癌擁有了前所未有的信心。5年EFS和OS的雙重突破，標(biāo)志著免疫治療已成為早期NSCLC不可或缺的組成部分。”

病理深度緩解與手術(shù)質(zhì)量提升，共筑長(zhǎng)期生存基石

除了生存終點(diǎn)的顯著改善，KEYNOTE-671研究在病理緩解和手術(shù)質(zhì)量方面同樣取得突破性結(jié)果。中期分析顯示，帕博利珠單抗組的主要病理緩解率（MPR）和完全病理緩解率（pCR）分別達(dá)到30.2%和18.1%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的11.0%和4.0%[3]。

楊農(nóng)教授強(qiáng)調(diào)，這些深度病理緩解是長(zhǎng)期生存的基石。“在新輔助治療階段，我們不再僅僅追求腫瘤縮小，而是通過(guò)免疫聯(lián)合化療，實(shí)現(xiàn)MPR和pCR的雙重提升。這些深度緩解與患者長(zhǎng)期OS呈顯著正相關(guān)，已成為預(yù)測(cè)生存獲益的重要替代終點(diǎn)。”

此外，該方案還顯著改善了手術(shù)結(jié)局。帕博利珠單抗組R0切除率提升至92%，且未增加手術(shù)難度或并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。楊農(nóng)教授從外科角度進(jìn)一步闡釋?zhuān)摲桨覆粌H未增加手術(shù)難度，反而通過(guò)腫瘤降期和病灶邊界清晰化，為外科醫(yī)生創(chuàng)造了更有利的切除條件。R0切除率的提高，直接轉(zhuǎn)化為局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的下降和長(zhǎng)期生存率的提升。

晚期長(zhǎng)生存數(shù)據(jù)呼應(yīng)，免疫治療貫穿肺癌全程

帕博利珠單抗在晚期NSCLC領(lǐng)域的10年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，與早期圍術(shù)期研究的突破形成有力呼應(yīng)。KEYNOTE-001和KEYNOTE-010研究顯示，PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）晚期患者接受帕博利珠單抗治療的10年生存率分別達(dá)到19.3%和15.5%，而化療組僅為2.7%[2]。

圖3 KEYNOTE-001研究10年隨訪(fǎng)OS分析

圖4 KEYNOTE-010研究10年隨訪(fǎng)OS分析

楊農(nóng)教授認(rèn)為，這一數(shù)據(jù)從另一個(gè)維度重塑了肺癌的治療目標(biāo)與醫(yī)患溝通模式。“在晚期領(lǐng)域，我們見(jiàn)證了免疫治療為約20%的PD-L1高表達(dá)患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的可能，這在化療時(shí)代是不可想象的。這意味著每5位符合條件的晚期患者中，就有1位可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)10年的生存。”

他指出，這一變革促使治療目標(biāo)從短期的“疾病控制”轉(zhuǎn)向爭(zhēng)取“長(zhǎng)期生存”甚至“臨床治愈”，同時(shí)也推動(dòng)了醫(yī)患溝通模式的升級(jí)。“我們?nèi)缃窨梢愿械讱獾嘏c患者共同制定長(zhǎng)期治療與管理計(jì)劃，討論如何在與癌共存的漫長(zhǎng)歲月中維持良好生活質(zhì)量。”

從局部治療到系統(tǒng)管理，推動(dòng)診療體系全面升級(jí)

從晚期一線(xiàn)到早期圍術(shù)期，帕博利珠單抗的成功實(shí)踐正在系統(tǒng)性地推動(dòng)肺癌管理從“局部治療”向“系統(tǒng)管理”的范式轉(zhuǎn)變。楊農(nóng)教授指出，這種“貫穿全程”的治療模式要求診療體系進(jìn)行系統(tǒng)性升級(jí)。

“在早期，KEYNOTE-671構(gòu)建的‘新輔助免疫+手術(shù)+輔助免疫’模式，通過(guò)系統(tǒng)性地激活和維持機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，將5年EFS率提升近一倍。在晚期，免疫治療則為部分患者提供了持久的‘疾病控制平臺(tái)’，使其實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存。”

楊農(nóng)教授強(qiáng)調(diào)，這種全程管理模式的實(shí)施需要三大支撐。首先，建立強(qiáng)大的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，確保從診斷、新輔助治療、手術(shù)到術(shù)后輔助和晚期隨訪(fǎng)的無(wú)縫銜接；其次，完善免疫相關(guān)不良事件管理體系和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)機(jī)制，關(guān)注患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量和生存狀態(tài)；最后，診療體系需具備高度靈活性，能夠整合新的生物標(biāo)志物和治療策略，為患者提供真正個(gè)體化的全程管理方案。

未來(lái)展望：精準(zhǔn)化、個(gè)體化與聯(lián)合治療并進(jìn)

盡管在早期和晚期肺癌領(lǐng)域都取得了突破性進(jìn)展，但免疫治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。楊農(nóng)教授從生物標(biāo)志物、治療周期優(yōu)化和聯(lián)合策略三個(gè)維度，展望了未來(lái)的研究重點(diǎn)。

在生物標(biāo)志物方面，他提出需超越單一的PD-L1表達(dá)。“在KEYNOTE-671中，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，所有亞組均能獲益，但PD-L1高表達(dá)人群風(fēng)險(xiǎn)比更低。這提示我們需要探索ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、腫瘤突變負(fù)荷等更精準(zhǔn)的工具，識(shí)別從免疫治療中獲益最大的患者。”

在治療周期優(yōu)化方面，楊農(nóng)教授認(rèn)為當(dāng)前“4+13”的標(biāo)準(zhǔn)周期并非適用于所有患者。“未來(lái)需根據(jù)病理緩解程度、ctDNA清除情況或免疫激活狀態(tài)，個(gè)體化調(diào)整治療時(shí)長(zhǎng)，在確保療效的同時(shí)優(yōu)化生活質(zhì)量。”

在聯(lián)合策略方面，他期待免疫與ADC類(lèi)藥物、新型免疫調(diào)節(jié)劑的早期探索能突破現(xiàn)有療效瓶頸。“同時(shí)，將患者報(bào)告結(jié)局等‘以患者為中心’的指標(biāo)納入評(píng)估體系，是實(shí)現(xiàn)真正個(gè)體化診療的必經(jīng)之路。”

結(jié)語(yǔ)

從早期圍術(shù)期到晚期一線(xiàn)治療，帕博利珠單抗系列研究的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，標(biāo)志著肺癌治療全新時(shí)代的到來(lái)。早期患者有望通過(guò)免疫治療實(shí)現(xiàn)治愈，晚期患者則可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存。正如楊農(nóng)教授所言： "我們正見(jiàn)證肺癌從'不治之癥'向'可治之癥'的歷史性轉(zhuǎn)變。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療的深入發(fā)展，肺癌全程管理的理念將讓更多患者受益。"

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

楊農(nóng) 教授

• 湖南省第二人民醫(yī)院 副院長(zhǎng)·主任醫(yī)師·博導(dǎo)
  

• 海南省腫瘤醫(yī)院 長(zhǎng)聘專(zhuān)家
  

• 第六屆 國(guó)之名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范
  

• 2017-2024 八屆全國(guó)“年度好大夫”
  

• 國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)首席專(zhuān)家
  

• 國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專(zhuān)委會(huì)委員
  

• 湖南省“芙蓉計(jì)劃”醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才
  

• 肺癌精準(zhǔn)診療湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
  

• 湖南省呼吸腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

參考文獻(xiàn)：

[1]Heather Wakelee, et al. Perioperative pembrolizumab in early-stage non-small- cell lung cancer (NSCLC): 5-year follow-up from KEYNOTE- 671. 2025 ESMO, LBA67.

[2]Edward B. Garon, et al. 10-year outcomes from clinical trials of pembrolizumab (pembro) monotherapy for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO. 3208P.

[3]Heather A. Wakelee, et al. Perioperative pembrolizumab in early-stage non-small- cell lung cancer (NSCLC): 5-year follow-up from KEYNOTE- 671.2023 ASCO. LBA100.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。