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識別重疊毒性，精細管理保障靶免療效。

晚期腎細胞癌（RCC）的治療格局在過去二十年中發生了革命性變化，從細胞因子時代、靶向治療時代，邁入了當前的靶向治療聯合免疫檢查點抑制劑（ICI）的新紀元。這一聯合策略顯著改善了患者的生存預后，RENOTORCH研究[1]顯示，阿昔替尼聯合特瑞普利單抗一線治療相較于舒尼替尼，中位無進展生存期（PFS）由9.8個月顯著提升至18.0個月，疾病進展風險下降35%（HR=0.65,P=0.0028）。

然而，兩種作用機制不同的藥物聯用，也帶來了更為復雜和具有挑戰性的不良反應譜。臨床醫生面臨的核心問題已從“是否有效”轉變為“如何在保障安全的前提下，讓患者持續治療以最大化療效”。本文旨在系統闡述晚期腎癌靶免聯合治療的不良反應管理策略，引以饗讀者。

聯合治療的獲益與安全性基石：理解重疊與獨特的毒性譜

臨床研究表明，盡管靶免聯合治療不良反應的發生率在數值上有所提高，但聯合治療相較于靶向單藥并未顯著增加3級及以上嚴重不良事件的發生風險，大多數為1-2級，可控可管理。這為聯合治療的廣泛應用奠定了安全性基礎[2]。

實現這一安全管理的首要前提，是深刻理解酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與ICI各自及重疊的毒性機制與表現。TKI主要通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）等靶點發揮作用，其不良反應多與血管生成抑制相關，具有劑量依賴性、發生較早（多在治療第一個月內）、不隨治療持續而加重的特點。常見包括高血壓、手足皮膚反應、腹瀉、口腔炎/黏膜炎、發聲困難、甲狀腺功能減退、蛋白尿等[3-4]。

ICI則通過激活患者自身的T細胞免疫應答來攻擊腫瘤，其不良反應（irAE）實質上是免疫系統對正常組織的“誤傷”。irAE的發生機制涉及T細胞、自身抗體和炎癥因子對正常組織的攻擊，其特點是劑量非依賴性、發生時間不確定（可從數周至數月）、可累及任何器官、具有不可預測的個體差異性。最常見的irAE包括皮膚毒性（瘙癢、皮疹）、內分泌異常（特別是甲狀腺功能紊亂）、結腸炎（腹瀉）、肝炎、肺炎和疲勞等[3-5]。

當兩者聯合時，某些毒性會發生“重疊”，例如腹瀉、疲勞、肝毒性、甲狀腺功能減退和皮膚毒性。這使得臨床醫生在面對一個具體的不良反應時，必須準確甄別其首要驅動因素是靶向藥物還是免疫激活，因為兩者的處理原則存在顯著差異。錯誤的判斷可能導致治療中斷不當，或延誤關鍵處理時機。

核心不良反應的精細化管理與臨床決策路徑

腹瀉作為一種典型的重疊毒性，其管理始于全面細致的臨床評估。醫生需要詳細了解患者腹瀉的性狀與頻率，并警惕血便、脫水及發熱等警示癥狀。在確立診斷前，必須系統性地排除其他病因，例如艱難梭菌感染或其他病毒性腸炎。對于輕度腹瀉，可以考慮采用對癥止瀉藥物并結合飲食調整進行干預。一旦出現符合免疫相關性結腸炎特征的臨床表現，即便尚未獲得病理確認，也應立即啟動經驗性的皮質類固醇治療，任何延遲都可能影響后續療效與患者安全[6-8]。

肝毒性同樣是關鍵的重疊毒性，表現通常為轉氨酶或膽紅素升高。處理低級別肝酶異常時，暫停TKI并密切監測是一個合理的策略，若指標迅速改善則傾向于判定其為靶向相關。倘若停用靶向藥后肝毒性未見改善甚至持續進展，則強烈提示免疫性肝炎是主要矛盾，此時必須立即開始皮質類固醇治療并根據嚴重程度分級決策。對于二級免疫相關性肝毒性，通常推薦采用低劑量潑尼松治療并輔以密切的肝功能監測，若兩周內反應不佳則需要聯合嗎替麥考酚酯作為二線方案。而對于三級及以上，特別是伴有膽紅素升高的嚴重肝毒性，則要求永久停用免疫檢查點抑制劑，并立即啟動高劑量皮質類固醇沖擊治療，同時務必邀請肝病學科參與會診和協同管理[6-8]。

甲狀腺功能異常是免疫治療中極為常見的內分泌不良反應，其中甲狀腺功能減退尤為普遍。處理此類情況的核心在于治療過程中的定期監測與及時替代，無需輕易停止免疫治療本身，只要啟動并調整好甲狀腺素替代治療方案，患者通常能夠繼續安全地從免疫治療中獲益。疲勞作為一種非特異的全身性癥狀，其背后可能隱藏著多種可糾正的誘因，例如甲狀腺功能減退、貧血、營養不良或睡眠障礙等，因此對其進行系統性評估并針對根源進行干預，遠比簡單歸咎于治療本身更為重要[7.9]。

對于典型的靶向藥物相關不良反應，如高血壓，則需要在其治療周期內進行規律監測并常規啟動降壓藥物治療，若控制不理想則需考慮調整靶向藥物的劑量。手足皮膚反應的管理重點在于預防和教育，應指導患者避免手足部的過度摩擦和高溫刺激，并堅持使用潤膚劑，一旦發生則根據嚴重程度局部用藥，必要時同樣需要降低靶向藥劑量。口腔炎或黏膜炎的處理依賴于細致的口腔護理，包括使用溫和的漱口液和避免刺激性飲食，局部應用麻醉或激素凝膠有助于緩解疼痛。蛋白尿作為血管內皮生長因子受體抑制劑常見的不良反應，通常具有可逆性且無癥狀，出現二級及以上蛋白尿時需要考慮靶向藥物減量，并尋求腎臟專科醫生的協助[7]。

間質性肺病是靶免聯合治療中一種罕見但可能危及生命的免疫相關不良反應。由于其臨床表現多樣且缺乏特異性的診斷方法，該病癥在臨床上極易與肺部原發疾病、肺部腫瘤進展、感染性疾病或其他系統疾病引起的肺部癥狀相互混淆，因此誤診和漏診的情況時有發生。高分辨率CT成為輔助診斷的關鍵工具，其影像學表現對于識別藥物引起的間質性肺病至關重要。必須正確認識、準確鑒別并及時處理此類抗腫瘤藥物性肺損傷。

在診斷路徑上，應結合患者臨床癥狀、影像學檢查結果，并參考C-反應蛋白等炎癥指標，必要時可進行支氣管肺泡灌洗液檢查以排除感染等其他病因。一旦確診或高度懷疑為免疫檢查點抑制劑引發的間質性肺病，應立即并永久停用免疫治療藥物，并啟動高劑量皮質類固醇進行治療。對于重癥患者，以及任何伴有膽紅素升高的復雜情況，應立即進行全面的肝功能評估并完善相關影像學檢查，同時聯合呼吸科與肝病科專家，啟動多學科協作診療模式，共同管理患者，以控制病情發展。

總結

晚期腎細胞癌的治療已全面邁入靶向聯合免疫治療的新紀元，這一治療策略顯著改善了患者的生存預后。有效應用該方案的核心在于對治療相關不良反應的深入認知、準確鑒別與主動管理。通過實施系統化監測、適時干預、個體化劑量調整以及全面的患者溝通與教育，臨床醫生可有效控制治療相關毒性反應，確保患者能夠維持足夠的治療強度與持續時間，從而最大化臨床獲益。最終達成療效與安全性之間的最優化平衡，切實提升患者的長期生存質量。

參考文獻：

[1].Yan XQ,et al. Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study. Ann Oncol. 2024 Feb;35(2):190-199.

[2].Huang J,et al. Clinical outcomes of second-line treatment following first-line VEGFR-TKI failure in patients with metastatic renal cell carcinoma: a comparison of axitinib alone and axitinib plus anti-PD-1 antibody. Cancer Commun (Lond). 2021 Oct;41(10):1071-1074.

[3].McGregor B,et al. Management of adverse events associated with cabozantinib plus nivolumab in renal cell carcinoma: A review. Cancer Treat Rev. 2022 Feb;103:102333.

[4].Ornstein MC, Wood LS. Podcast to Discuss Therapy Management for Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving First-Line Axitinib Plus an Immune Checkpoint Inhibitor. Adv Ther. 2023 Sep;40(9):3599-3609. doi: 10.1007/s12325-023-02513-1. Epub 2023 May 26. Erratum in: Adv Ther. 2023 Sep;40(9):4116.

[5].Iinuma K,et al. The Efficacy and Safety of Immune Checkpoint Inhibitor and Tyrosine Kinase Inhibitor Combination Therapy for Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Multicenter Retrospective Real-World Cohort Study. Cancers (Basel). 2023 Feb 2;15(3):947.

[6].Grünwald V,et al. Axitinib plus immune checkpoint inhibitor: evidence- and expert-based consensus recommendation for treatment optimisation and management of related adverse events. Br J Cancer. 2020 Sep;123(6):898-904.

[7].《CSCO免疫檢查點抑制劑毒性管理（2023）》

[8].中國醫促會泌尿健康促進分會,中國研究型醫院學會泌尿外科學專業委員會.腎癌靶向藥物治療安全共識.現代泌尿外科雜志 2019;24(10):791-800.

[9].中華醫學會內分泌學分會免疫內分泌學組.免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識(2020).中華內分泌代謝雜志 2021;37(1):1-16.

[10].抗腫瘤藥物相關間質性肺病診治專家共識專家委員會.抗腫瘤藥物相關間質性肺病診治專家共識[J].中華腫瘤雜志,2022,44(7):693-702.

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