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DESTINY-Breast09亞組深度解析，

T-DXd聯(lián)合方案為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療奠定基石。

ADC藥物的崛起正深刻改寫著HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局，德曲妥珠單抗（T-DXd）憑借DESTINY-Breast系列研究的卓越表現(xiàn)，治療陣線從后線至前線不斷前移。2025年ASCO年會上，DESTINY-Breast09 （DB09）研究首次公布即成為焦點——作為十余年來HER2陽性晚期乳腺癌一線治療領(lǐng)域，首個頭對頭挑戰(zhàn)并成功超越當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)“曲帕雙靶”（THP）方案的III期臨床試驗，證實T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗（T-DXd+P）方案可帶來突破性無進展生存期（PFS）獲益，中位PFS達40.7個月，為一線治療樹立了新的標(biāo)桿。然而，臨床實踐中，初診與復(fù)發(fā)患者及不同HR狀態(tài)患者的療效差異、PIK3CA突變等耐藥難題，仍是亟待破解的痛點。在剛剛落幕的2025年ESMO大會上，DB09研究進一步公布了關(guān)鍵亞組分析結(jié)果（摘要號：LBA18），為T-DXd+P方案在不同人群中的療效與安全性認識提供了關(guān)鍵依據(jù)。

值此之際，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院——龍健婷教授，深度解讀DB09亞組數(shù)據(jù)并分享其專業(yè)見解，以期為HER2陽性晚期乳腺癌的一線臨床實踐提供重要參考。

啟奏-命運華章第九幕：

DB09亞組全面解析，T-DXd+P晚期一線“優(yōu)”響曲再譜新篇

▌研究設(shè)計與背景

DB09研究是全球范圍內(nèi)首個開展的多中心、隨機、對照III期臨床試驗，旨在評估HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌T-DXd±帕妥珠單抗頭對頭對比一線治療金標(biāo)準(zhǔn)THP方案的療效和安全性[1,2]。該研究在全球284個中心共納入1157例HER2陽性（IHC 3+或ISH+）晚期乳腺癌患者，按1:1:1隨機分配至T-DXd+安慰劑、T-DXd+帕妥珠單抗（T-DXd+P）或THP組。入組患者需為一線治療人群，既往未針對轉(zhuǎn)移性疾病接受過全身治療，且在（新）輔助治療結(jié)束后無病間隔＞6個月，研究還納入了無癥狀或穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移人群。

2025年ASCO大會上公布的中期分析結(jié)果顯示，與THP組相比，T-DXd+P組中位PFS顯著延長（40.7個月 vs 26.9個月，風(fēng)險比(HR) 0.56, p＜0.00001），具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異和臨床意義，并在多個亞組中觀察到PFS的一致獲益。OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但已呈現(xiàn)早期獲益趨勢。

DB09研究預(yù)設(shè)了三個分層因素，包括既往治療狀態(tài)（初診晚期或早期復(fù)發(fā)）、激素受體（HR）狀態(tài)以及PIK3CA突變狀態(tài)。本屆ESMO大會進一步公布了這些關(guān)鍵亞組的數(shù)據(jù)。

圖1. DB09研究首次中期分析結(jié)果及分層因素

▌基線特征

兩組患者在各亞組中的基線特征整體平衡。其中，約50%為初治晚期患者，50%為HR陽性，30%檢出PIK3CA突變。

圖2.DB09研究亞組預(yù)設(shè)亞組基線特征

▌研究結(jié)果

?按照既往治療狀態(tài)分層

在無進展生存期（PFS）方面，T-DXd+P方案在初治與復(fù)發(fā)患者中均顯著優(yōu)于THP方案。初治患者中，T-DXd+P組中位PFS未達到，THP組為31.2個月（HR=0.49）；復(fù)發(fā)患者中，T-DXd+P組為38.0個月，THP組為22.5個月（HR=0.63）。

圖3.DB09研究初診與復(fù)發(fā)亞組的PFS

腫瘤緩解方面，T-DXd+P組在初診患者中ORR達90.5%、CR率16.5%、中位DOR為39.2個月；復(fù)發(fā)患者中ORR為79.2%、CR率13.7%、中位DOR為35.3個月，各項指標(biāo)均全面優(yōu)于THP組。

圖4.DB09研究初診與復(fù)發(fā)亞組的腫瘤緩解情況

綜上，無論患者為初診或復(fù)發(fā)，T-DXd+P方案均能帶來更優(yōu)的PFS獲益、更深的腫瘤緩解和更持久的療效反應(yīng)，證實其在HER2陽性晚期乳腺癌全線治療中具有一致的卓越療效。

?按HR狀態(tài)分層

值得關(guān)注的是，在HR陽性人群中，THP組有38.3%的患者聯(lián)合了內(nèi)分泌治療，而T-DXd+P組僅為13.5%。盡管如此，T-DXd+P方案仍在HR不同狀態(tài)人群中均展現(xiàn)出顯著療效優(yōu)勢。PFS方面，HR陽性人群中T-DXd+P組中位PFS為38.0個月 vs 27.7個月（HR=0.61）；HR陰性人群中達40.7個月 vs 22.6個月（HR=0.52）。

圖5. DB09 研究HR+和HR-亞組的PFS

ORR方面，HR陽性人群中T-DXd+P組ORR為81.2%、CR率14.5%、中位DOR為35.3個月；HR陰性人群中ORR達89.8%、CR率15.9%、中位DOR為39.2個月，均全面高于THP組。

結(jié)果表明，T-DXd+P方案的療效不受HR狀態(tài)影響。尤為重要的是，在治療策略更為復(fù)雜的HR+/HER2+（三陽性）晚期患者中，該方案同樣展現(xiàn)出持久的生存獲益。

圖6. DB09研究 HR+和HR-亞組的腫瘤緩解情況

?按PIK3CA突變狀態(tài)分層

PFS方面，T-DXd+P方案的療效不受PIK3CA突變狀態(tài)影響，在突變型（mPFS: 36.0 vs 18.1個月; HR=0.52）和野生型（mPFS: 40.7 vs 32.7個月; HR=0.57）患者中均觀察到了一致的PFS獲益。

值得關(guān)注的是，THP組中PIK3CA突變患者的PFS較野生型患者明顯縮短（18.1個月 vs 32.7個月）；而T-DXd+P組在突變型與野生型患者中的PFS相近，提示其療效不受PIK3CA突變影響。

圖7. DB09研究按PIK3CA狀態(tài)進行的PFS分析

圖8. DB09研究不同PIK3CA狀態(tài)人群的腫瘤緩解情況

同樣在ORR方面，T-DXd+P方案同樣表現(xiàn)優(yōu)異，在不同PIK3CA狀態(tài)人群中，均優(yōu)于THP組。在突變型：ORR 81.0% vs 73.6%，CR率14.7% vs 4.1%，mDOR 34.8個月vs 18.4個月；野生型：ORR 87.2% vs 80.8%, CR率15.4% vs 10.5%，mDOR 39.2個月vs NC個月。

由此表明，T-DXd+P方案的抗腫瘤活性不受PIK3CA突變影響，能有效克服PI3K/AKT通路持續(xù)激活所帶來的耐藥困境。

▌隨機化至后續(xù)治療后發(fā)生第二次進展的時間（PFS2）

截至數(shù)據(jù)截止日（2025年2月26日），在DB09研究的所有關(guān)鍵預(yù)設(shè)亞組中，T-DXd+P方案相較于THP均觀察到PFS2的一致改善，這一結(jié)果為后續(xù)的OS數(shù)據(jù)帶來了強勁的積極信號，預(yù)示著卓越的長期生存優(yōu)勢。

圖9. DB09研究PFS2分析

▌安全性

T-DXd+P未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，各個亞組的安全性結(jié)果大致相似，與總體人群一致。

圖10. DB09研究安全性分析

專家點評

定音-全域新聲：T-DXd+P重塑晚期一線“強音譜”

HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療已形成“雙靶奠基、多方案探索”的格局，但臨床研究與實踐需求之間仍存在錯配。CLEOPATRA研究確立的“曲帕雙靶+化療”（THP）方案作為十余年來的標(biāo)準(zhǔn)治療，在早期經(jīng)治或攜帶PIK3CA突變等特定人群中療效受限，多數(shù)患者仍在2–3年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，生存瓶頸亟待突破[1]。PHILA研究中吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與多西他賽（PyTH）雖顯著延長PFS，但缺乏與THP的頭對頭比較，且TKI相關(guān)腹瀉等不良反應(yīng)仍需有效管理[2]；而第一代ADC藥物T-DM1受限于MARIANNE研究的非優(yōu)效結(jié)果，未能進入一線治療[3]。

DB-09研究在設(shè)計上更貼近真實世界，納入了無病間隔時間（DFI）＞6個月的復(fù)發(fā)人群及更多潛在耐藥患者。2025年ASCO公布的首次中期分析顯示，T-DXd+P方案中位PFS達40.7個月[4]，一舉突破HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的PFS“天花板”；本次ESMO公布的亞組數(shù)據(jù)[5]，則進一步針對關(guān)鍵臨床缺口提供了突破性解答。

從新發(fā)與復(fù)發(fā)分層來看，復(fù)發(fā)患者常因既往抗HER2治療導(dǎo)致療效受限。THP方案在復(fù)發(fā)人群中的獲益明顯衰減（初治mPFS 31.2個月 vs 復(fù)發(fā)22.5個月），而T-DXd+P方案無論初治或復(fù)發(fā)，均展現(xiàn)出顯著的PFS優(yōu)勢與持續(xù)緩解深度，從根本上改變了復(fù)發(fā)患者治療選擇有限的困境。

在HR狀態(tài)分層方面，DB09亞組數(shù)據(jù)回應(yīng)了三陽性乳腺癌的治療難題。HR+/HER2+亞型受激素受體與HER2信號雙重驅(qū)動，單一通路抑制療效有限[6]。DB-09研究中，盡管THP組有更高比例患者聯(lián)合內(nèi)分泌治療（38.3% vs 13.5%），但其療效仍顯著低于T-DXd+P組（mPFS 27.2個月 vs 38.0個月，HR 0.61）。這表明T-DXd+P本身強大的抗腫瘤效應(yīng)可能降低對內(nèi)分泌治療的依賴，為三陽性患者探索新的聯(lián)合方案奠定了基礎(chǔ)。

針對PIK3CA突變這一經(jīng)典耐藥機制，DB-09亞組分析更具里程碑意義。PIK3CA突變可導(dǎo)致PI3K/AKT信號通路持續(xù)激活，從而削弱傳統(tǒng)抗HER2治療的敏感性[7]。CLEOPATRA研究數(shù)據(jù)顯示，PIK3CA突變型患者的mPFS顯著短于野生型患者[8]。在DB09研究THP組中，PIK3CA突變患者mPFS也出現(xiàn)了“斷崖式”下跌（突變型18.1個月 vs 野生型32.7個月），凸顯傳統(tǒng)雙靶治療的局限；而T-DXd+P在突變型與野生型患者中均展現(xiàn)出優(yōu)異且接近的PFS（36.0個月 vs 40.7個月）與持續(xù)緩解，證明其可有效克服PI3K/AKT通路相關(guān)耐藥，打破了“突變即預(yù)后不良”的傳統(tǒng)認知。

綜上所述，相較于既往研究的“單點突破”，DB-09通過亞組數(shù)據(jù)構(gòu)建了“全人群覆蓋、耐藥人群破局”的治療體系，全面驗證了T-DXd+P在全人群中的優(yōu)效性，有望重塑HER2陽性晚期乳腺癌一線治療格局。

續(xù)章-序曲既成：好藥先行，T-DXd后線治療猶存余韻

ADC藥物的崛起無疑開啟了乳腺癌治療的新時代，隨著T-DXd在晚期各線治療及早期新輔助、輔助領(lǐng)域的廣泛布局，一個關(guān)鍵的臨床課題逐漸凸顯：T-DXd用在前線，治療進展之后，如何制定有效的后續(xù)治療方案？

“后T-DXd時代”的臨床困境，源于其獨特的作用機制與卓越的治療深度。ADC藥物的耐藥機制遠比傳統(tǒng)靶向藥物更為復(fù)雜，目前已明確的耐藥路徑包括HER2表達下調(diào)、藥物內(nèi)吞障礙、溶酶體功能異常、載藥外排泵激活等[9]。值得注意的是，HER2低表達患者更易出現(xiàn)靶點丟失[10]，而p95HER2等截短型變異則可能通過構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境引發(fā)耐藥[11]。這種耐藥機制的多元性和復(fù)雜性導(dǎo)致post-T-DXd階段缺乏統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)化療和靶向治療在T-DXd之后往往療效衰減，且前瞻性研究證據(jù)不足，使得臨床決策更加依賴臨床醫(yī)生的個體化經(jīng)驗。

值得欣慰的是，近年一些研究為post-T-DXd治療帶來了新的希望。多項數(shù)據(jù)表明，T-DXd經(jīng)治后繼續(xù)抗HER2治療仍可帶來持續(xù)獲益，不同作用機制的藥物在此階段仍展現(xiàn)出臨床活性：

• TKI聯(lián)合方案：一項法國多中心研究證實，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱（TTC方案）在T-DXd經(jīng)治患者中仍可實現(xiàn)中位PFS 4.7個月，中位OS 13.4個月，ORR 32.6%的臨床獲益[12]。

• ADC序貫治療：真實世界數(shù)據(jù)顯示，T-DM1在T-DXd治療后仍能提供4.6個月的中位PFS[13]，展現(xiàn)出跨線治療潛力。

• 新型聯(lián)合策略：基礎(chǔ)研究提示，奈拉替尼可通過誘導(dǎo)p95HER2降解恢復(fù)T-DXd敏感性[11]，為逆轉(zhuǎn)耐藥提供新思路。此外，ADC藥物與免疫治療、抗血管生成藥物的聯(lián)合方案也在積極探索中，有望進一步拓展耐藥后的治療格局。

DB09研究數(shù)據(jù)顯示，T-DXd用于一線治療后，其PFS2在全人群及各關(guān)鍵亞組中均一致優(yōu)于THP方案，有力印證了“好藥先用”的臨床價值——通過前期的深度緩解與持久的疾病控制，為患者爭取更長的總體生存時間。盡管post-T-DXd治療仍面臨挑戰(zhàn)，但隨著耐藥機制研究的深入與臨床經(jīng)驗的不斷積累，“后T-DXd時代”的治療策略正逐步走向成熟與系統(tǒng)化。通過綜合評估患者的治療反應(yīng)、耐藥特征及生物標(biāo)志物，臨床醫(yī)生已可為T-DXd經(jīng)治患者制定出具有針對性的后續(xù)治療方案。Post-T-DXd階段不應(yīng)成為限制T-DXd早期應(yīng)用的障礙，而應(yīng)被視為全程管理中的一個可預(yù)期、可規(guī)劃的環(huán)節(jié)。

終章-華彩永續(xù)

從“一線優(yōu)響”到“全程協(xié)奏”，治愈之路向光而行

DB09研究亞組數(shù)據(jù)的重磅披露，不僅為T-DXd+P方案奠定HER2陽性mBC一線治療的優(yōu)勢地位提供了堅實依據(jù)，更以全人群一致獲益的特性，打破了基于臨床特征分層的傳統(tǒng)局限。

以T-DXd為代表的ADC藥物，正實現(xiàn)從后線挽救到一線引領(lǐng)的關(guān)鍵跨越。一方面，我們對ADC藥物的認知不斷深化，從最初的精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)，發(fā)展到如今對其耐藥機制、聯(lián)合策略、序貫方案的全面探索；另一方面，臨床試驗也從單藥治療擴展到聯(lián)合用藥、從后線推進到前線乃至早期治療，逐步構(gòu)建起了覆蓋乳腺癌全周期的治療體系。

展望未來，隨著ADC藥物的持續(xù)創(chuàng)新與聯(lián)合方案的深入探索，我們有望將治療目標(biāo)從“延長生存”推向“長期控制”，重塑HER2陽性晚期乳腺癌治療格局，為實現(xiàn)“治愈”奠定堅實基礎(chǔ)。

專家簡介

龍健婷 教授

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科

• 腫瘤科專科主任，腫瘤中心行政副主任
  

• 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院南沙院區(qū) 腫瘤科執(zhí)行主任
  

• 細胞免疫治療中心常務(wù)副主任
  

• 主任醫(yī)師，博士，博士研究生導(dǎo)師
  

• 留學(xué)經(jīng)歷：美國密歇根大學(xué)癌癥中心
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專委會 委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會 常委
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會胃腸腫瘤分會 常委

• 廣東省抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會 第三屆青委會 副主任委員
  

• 廣東省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 委員
  

• 廣東省抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會 委員
  

• 廣東省健康管理學(xué)會胰腺疾病專委會 副主委
  

• 國際肝膽協(xié)會中國分會肝膽胰MDT專業(yè)委員會 委員
  

• 研究成果：發(fā)表第一/通訊作者SCI論文30余篇；主持國家自然科學(xué)基金3項，廣東省自然科學(xué)基金2項。

參考文獻：

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