抑郁和焦慮就像一對形影不離的“難兄難弟”。約60%的抑郁癥患者同時伴有焦慮癥狀，而焦慮癥患者也常常發展出抑郁癥狀。

長期以來，我們普遍認為這些情緒問題主要源于大腦中神經遞質的失衡。然而，南方醫科大學高天明教授團隊2025年11月發表在《神經科學雜志》上的開創性研究，為我們提供了全新的視角：大腦海馬體中的能量信號中斷可能是驅動抑郁和焦慮的關鍵因素。

ATP：大腦的“能量貨幣”與“信號使者”

要理解這一突破性發現，我們首先需要認識ATP（三磷酸腺苷）這一微小但至關重要的分子。在生物學課本中，ATP通常被描述為細胞的“能量貨幣”，負責儲存和傳遞化學能，供細胞進行各種生命活動。

然而，在大腦這一極其精密的器官中，ATP還扮演著一個同樣重要的角色——細胞間的“信使”。

ATP能夠在腦細胞之間傳遞信息，幫助協調神經網絡的活動。特別是在海馬體——這個與記憶鞏固、情緒調節和應激反應密切相關的腦區——ATP信號對維持情緒平衡尤為關鍵。

大腦中的ATP主要來源于星形膠質細胞。這類細胞曾經被認為是神經元的“支持細胞”，但現在科學家發現它們在大腦功能中扮演著主動角色。星形膠質細胞通過一種名為連接蛋白43（Cx43）的特殊蛋白質通道，將ATP釋放到細胞外空間，進行細胞間通信。

連接蛋白43：能量信號的“閘門”

連接蛋白43是大腦能量信號傳遞中的關鍵角色。它可以形成細胞膜上的通道，像一個精心控制的“閘門”，調控ATP分子的釋放。

當這一機制正常工作時，海馬體中的ATP保持在一個適宜的水平，既為細胞活動提供能量，又作為信使傳遞信息，幫助我們維持情緒平穩。然而，長期的壓力會破壞這一精細的平衡。

高天明團隊發現，經歷慢性社會挫敗應激（一種模擬人類社會壓力的動物模型）的小鼠，其海馬體背側（與認知和情緒調節相關的區域）的Cx43表達顯著減少。

這意味著，長期壓力就像一只無形的手，關閉了星形膠質細胞釋放ATP的“閘門”。即使細胞內部生產了足夠的ATP，也無法有效釋放到細胞外空間執行信號傳遞功能。

更令人驚訝的是，研究人員發現這種變化具有區域特異性——主要發生在海馬體背側，而腹側區域則未觀察到明顯變化。這或許解釋了為什么壓力會同時影響情緒和認知（如注意力、記憶力），因為海馬體背側更側重于認知處理，而腹側則與情緒和應激更相關。

能量信號中斷如何驅動抑郁和焦慮

為了確認Cx43-ATP信號通路與情緒障礙之間的因果關系，而不僅僅是相關關系，研究團隊進行了一系列精密的實驗。

在第一階段，研究人員觀察了暴露于長期壓力下的小鼠。這些小鼠表現出抑郁樣行為（如社交回避、快感缺失）和焦慮樣行為，同時它們海馬體中的Cx43水平和細胞外ATP濃度都顯著降低。

但這還不能證明是Cx43減少導致抑郁和焦慮——也可能是抑郁和焦慮導致Cx43減少，或者是其他未知因素同時引起這兩者變化。

為了解答這一疑問，研究人員進行了一項巧妙的“反向驗證”實驗：他們在沒有施加任何外部壓力的情況下，使用遺傳學手段特異性降低小鼠海馬體星形膠質細胞中的Cx43表達。

結果令人震驚：即使生活環境舒適安全，僅僅減少Cx43表達，就足以使小鼠表現出典型的抑郁和焦慮樣行為，并伴隨細胞外ATP水平的下降。

這證明，Cx43介導的ATP釋放不足本身就能引發情緒障礙，而不只是壓力帶來的副產品。

最令人鼓舞的是第三個實驗：研究人員在已經出現抑郁和焦慮樣行為的小鼠中，通過提高Cx43表達并抑制ATP降解酶，恢復了海馬體中的ATP水平。結果顯示，這些小鼠的情緒行為得到了明顯改善。

這一正一反一恢復的實驗鏈條，強有力地證實了海馬體背側星形膠質細胞Cx43介導的ATP釋放缺陷是導致抑郁和焦慮樣行為的關鍵因素。

共享通路：為何抑郁與焦慮常結伴而行

這一發現為理解抑郁和焦慮為何經常同時出現提供了重要線索。從臨床觀察來看，這兩種狀況共享許多癥狀，如睡眠障礙、注意力難以集中和易怒。現在，高天明團隊的研究表明，它們可能也共享著相同的生物學基礎。

這是首個直接證據，證明海馬體中ATP釋放不足會同時驅動抑郁樣和焦慮樣行為。

這一發現具有重要的臨床意義。針對這一共享通路開發的治療方法，可能能夠同時緩解抑郁和焦慮癥狀，為那些受兩種情緒障礙共病困擾的患者提供更有效的解決方案。

治療前景：從分子機制到潛在療法

盡管目前這些發現還處于基礎研究階段，但它們為未來治療抑郁和焦慮指明了新的可能方向。

針對Cx43-ATP信號通路的治療策略可能包括：

• 增強Cx43表達或功能的藥物：開發能夠促進Cx43表達或增加其通道開放概率的化合物，從而提升ATP釋放能力。

• 抑制ATP降解的物質：通過抑制細胞外ATP降解酶（如外核苷酸酶）的活性，延長已釋放ATP的作用時間。

• HDAC7抑制劑：另一項獨立研究發現，組蛋白去乙酰化酶7（HDAC7）會抑制星形膠質細胞中的線粒體自噬，導致ATP釋放減少；使用HDAC7抑制劑可改善抑郁樣行為。

有趣的是，這些潛在治療方法與我們熟知的傳統抗抑郁藥物有著根本不同的作用機制。它們不直接針對神經遞質系統，而是著眼于改善大腦的能量信號傳遞。這類似于不是簡單地增加道路上的車輛（神經遞質），而是先修復道路本身（能量信號通路），使交通更加順暢。

對公眾的啟示

這項研究不僅增進了我們對情緒障礙生物學基礎的理解，也為公眾如何看待抑郁和焦慮提供了重要啟示。

首先，它強化了壓力管理的重要性。長期壓力不僅僅是心理感受，而是在我們大腦中引發實實在在的生物學變化，破壞精細的能量信號系統。

其次，研究結果幫助消除了對情緒障礙的污名化。抑郁和焦慮并非性格缺陷或意志力薄弱，而是有著明確生物學基礎的疾病。如同糖尿病是胰島素系統失調，情緒障礙可能是大腦能量信號系統的失調。

最重要的是，這些發現帶來了希望。科學正在不斷揭示情緒障礙的新機制，為開發更有效治療方法鋪平道路。對于那些對現有藥物反應不佳的患者，針對能量信號通路的療法可能在未來提供新的選擇。

參考文獻

Meng-Ling Wang, Jian Hu, Yue-Xin Wang, Xiao-Tong Lian, Yun-Long Song, Ding-Yu Wu, Jia-Yue Du, Hao Li, Xing-Xing Xiong, Zi-Ming Li, Jing-Ting Li, Yun-Shu Wang, Jia-Yu Hu, Xiao-Wen Li, Jian-Ming Yang, Xiang-Dong Sun, Yi-Hua Chen, Tian-Ming Gao.ATP release deficiency through astrocytic connexin 43 in the dorsal hippocampus promotes depressive- and anxiety-like behaviors. The Journal of Neuroscience, 2025; e1063252025 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1063-25.2025

大話精神編譯，轉載請聯系編輯部。

投稿請聯系：dahuajingshen@126.com