瞄準DNA修復弱點，新研究開發針對合成致死的創新小分子

編者按：DNA損傷修復通路是維系癌細胞生存的“生命線”。在一些腫瘤細胞中，該通路已存在嚴重缺陷，而FEN1正是這些細胞維持DNA修復能力的關鍵“補丁”。因此，針對FEN1抑制劑的開發，有望為DNA損傷修復缺陷型癌癥開辟新型治療路徑。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

癌癥仍是全球范圍內的主要死亡原因之一。根據

CA：A Cancer Journal for Clinicians

癌癥的發生與人體細胞內的DNA損傷密切相關。DNA如同細胞的“生命密碼”，一旦受損，細胞會啟動修復程序。但如果修復機制失靈，錯誤不斷累積，就可能導致細胞生長失控，最終形成腫瘤。

有趣的是，很多癌細胞自身的DNA修復能力就有缺陷�？茖W家們由此想到：如果能再抑制癌細胞中其他的DNA修復通路，“雙管齊下”，就可能更有效地殺死癌細胞。由此衍生出的抗癌策略被稱為“合成致死”。

在眾多DNA修復因子中，FEN1是一種在DNA復制與修復中發揮核心作用的核酸內切酶，它對于維持基因組穩定至關重要。

已有研究發現，FEN1在多種腫瘤中表達異常，并且FEN1的抑制與BRCA1/BRCA2等基因缺陷之間存在合成致死關系。同時，FEN1抑制劑與PARP抑制劑等DNA損傷修復通路相關藥物聯用也展現出協同抗腫瘤潛力。因此，FEN1成為同源重組缺陷型（HRD）腫瘤的潛在靶點。

圖片來源：123RF

近日，一項研究介紹一種新型FEN1抑制劑化合物的發現。研究顯示，該分子在效力、選擇性、細胞活性和口服生物利用度等方面均達到較高水平。藥代動力學實驗進一步表明，該化合物在多種臨床前動物中展現出3–4小時的半衰期；其體外安全性表現也較為理想。

在BRCA2敲除的癌癥動物模型中，該化合物單藥并未顯著抑制腫瘤生長。但當其與PARP1/2抑制劑聯合使用時，腫瘤生長抑制率超過90%，并能在近一個月的給藥周期內有效抑制腫瘤生長，顯示出明確的協同作用。

安全性評估顯示，無論單藥還是聯合給藥，該化合物在試驗劑量下均具有良好的耐受性。

總體來看，這項研究驗證了FEN1抑制劑對抗HRD腫瘤的潛力，同時為后續其他核酸酶抑制劑的設計與優化提供了參考。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

期待隨著更多具有更高選擇性、更優藥代特性的新型藥物分子問世，DNA修復通路異常相關的腫瘤患者將迎來更多精準的治療選擇。

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