作者：seacat

ILKN421H是一種新型的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配制的mRNA藥物，可在脾臟和淋巴結(jié)等淋巴器官編碼產(chǎn)生非α 型 IL-2v（白介素2），從而刺激干細(xì)胞樣 CD8+ T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞顯著且持續(xù)擴(kuò)增。I期研究數(shù)據(jù)顯示ILKN421H聯(lián)合帕博利珠單抗一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率達(dá)到80%，而在免疫治療經(jīng)治患者中聯(lián)合治療的客觀緩解率也達(dá)33%。

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ILKN421H低毒高效持久生產(chǎn)抗癌大軍

白介素2（IL-2）可刺激CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，這兩者都是可以對(duì)付腫瘤的免疫細(xì)胞。但傳統(tǒng)蛋白質(zhì)類(lèi)IL-2藥物有兩個(gè)缺點(diǎn)，一是很容易被身體清除，二是需要高濃度才能刺激CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，這兩個(gè)缺點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)類(lèi)IL-2抗腫瘤的伴隨毒性大。

ILKN421H是一種在研的mRNA藥物，mRNA相當(dāng)于是對(duì)人體細(xì)胞的一段指令，可以指令細(xì)胞制造特定的蛋白質(zhì)。 ILKN421H 將mRNA用脂質(zhì)納米顆粒包裹起來(lái)，使其可以進(jìn)入人體細(xì)胞，讓人體細(xì)胞持續(xù)制造出非α IL-2v，這種IL-2可以特異性的刺激可抗腫瘤的效應(yīng)CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖。

ILKN421H mRNA主要在脾臟和淋巴結(jié)等淋巴器官中表達(dá)，在肝臟和其他器官中的表達(dá)量不足5%。這種靶向生物分布可降低IL-2v的全身暴露，同時(shí)增強(qiáng)其免疫活性。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

由于ILKN421H通過(guò)mRNA持續(xù)產(chǎn)生IL-2v，與其他蛋白質(zhì)類(lèi)IL-2（例如，重組人白介素2）相比，ILKN421H僅需1/100的全身IL-2暴露量即可實(shí)現(xiàn)CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞的強(qiáng)效增殖。

I期研究的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，IL-2v表達(dá)持續(xù)存在，半衰期約為20小時(shí)。藥效學(xué)研究顯示，外周血CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞顯著增加，分別高達(dá)10倍和25倍。未檢測(cè)到抗藥抗體（ADA），且在重復(fù)給藥多達(dá)30個(gè)周期（每個(gè)周期每3周靜脈滴注一次）后，未觀察到IL-2v表達(dá)降低或藥理作用減弱的跡象。

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ILKN421H聯(lián)合PD-1單抗，提高療效抗耐藥

I期研究數(shù)據(jù)顯示，在接受一線(xiàn)治療（初治）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中（n=20），無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，ILKN421H聯(lián)合帕博利珠單抗（抗PD-1）均顯示出令人鼓舞的療效，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為80%（16/20例患者），即80%的患者腫瘤至少縮小30%。

按PD-L1狀態(tài)分析，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR為87%，PD-L1陰性患者的ORR為60%。聯(lián)合治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到，即超過(guò)50%的患者疾病依然受控而且健在，療效持久，預(yù)計(jì)中位PFS超過(guò)12個(gè)月。

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而在免疫治療經(jīng)治的NSCLC患者隊(duì)列（n=3）中，ILKN421H聯(lián)合帕博利珠單抗的ORR為33.3%（1/3例患者），其中包括1例部分緩解（PR）和1例持續(xù)超過(guò)14個(gè)月的疾病穩(wěn)定（SD）。

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安全性較好，

重度不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性

在45例晚期實(shí)體瘤患者中，ILKN421H耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），也未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。未發(fā)生4級(jí)不良事件（AE）、治療相關(guān)死亡，也未發(fā)生超過(guò)1例患者的嚴(yán)重不良事件（SAE）。

超過(guò)1例患者出現(xiàn)的3級(jí)AE包括貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、發(fā)熱和低鉀血癥。ILKN421H聯(lián)合帕博利珠單抗的安全性與帕博利珠單抗單藥治療的安全性基本相似。未觀察到血管滲漏綜合征（VLS）或低血壓。

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將繼續(xù)ILKN421H研發(fā)推進(jìn)

基于I期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)iLeukon公司的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和II期臨床試驗(yàn)方案，以評(píng)估ILKN421H聯(lián)合帕博利珠單抗用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)治療和免疫治療后治療的療效。希望ILKN421H研發(fā)順利還能來(lái)國(guó)內(nèi)開(kāi)臨床研究，讓患者有更多治療選擇。

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