真實(shí)世界觀察性數(shù)據(jù)顯示，約50%的肥胖患者在開始使用GLP-1受體激動(dòng)劑后12個(gè)月內(nèi)會(huì)中斷治療，明確停藥后體重變化規(guī)律至關(guān)重要。

2026年1月7日，BMJ發(fā)表了一項(xiàng)研究，針對停用減重藥物后體重反彈的情況進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，停用減重藥物后會(huì)出現(xiàn)快速體重反彈，心臟代謝指標(biāo)的獲益也會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

全文鏈接：https://www.bmj.com/content/392/bmj-2025-085304

研究方法

本系統(tǒng)綜述與Meta分析的方案已在PROSPERO進(jìn)行注冊，論文撰寫遵循系統(tǒng)綜述與Meta分析報(bào)告規(guī)范。

文獻(xiàn)檢索與篩選

研究者系統(tǒng)檢索了Medline、Embase、PsycINFO、CINAHL、Cochrane、Web of Science及臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)，檢索時(shí)間截止至2025年2月。同時(shí)人工審查了納入研究及系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)以做補(bǔ)充。未限制語言或發(fā)表時(shí)間。

本系統(tǒng)綜述納入隨機(jī)對照試驗(yàn)與非隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究對象為干預(yù)開始時(shí)超重或肥胖的成年人（≥18歲，采用各原始研究的超重/肥胖定義），試驗(yàn)組使用減重藥物而對照組不使用。本系統(tǒng)綜述同時(shí)納入了單臂試驗(yàn)、前瞻性及回顧性隊(duì)列研究。

系統(tǒng)綜述納入的研究需使用已獲批用于減重的藥物，或有證據(jù)表明所研究藥物與獲批藥物具有同類效應(yīng)。涉及的藥物舉例：司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、納曲酮-安非他酮等。藥物干預(yù)需持續(xù)≥8周，且停藥后隨訪≥4周。研究可聯(lián)合藥物與行為干預(yù)。

單臂試驗(yàn)無需對照組。對于對照試驗(yàn)，對照組包含任何非藥物干預(yù)，如行為干預(yù)、安慰劑或無支持療法。若納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析，研究需在治療期及治療后隨訪期均設(shè)置對照組。

統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用R 4.3.3版本進(jìn)行分析。主要結(jié)局為停用減重藥物后體重變化的匯總估計(jì)值。偏倚風(fēng)險(xiǎn)通過雙人獨(dú)立重復(fù)評估完成：隨機(jī)對照試驗(yàn)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)2.0工具，其他類型研究采用ROBINS-I工具。采用漏斗圖與Egger檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚，并使用GRADE方法評價(jià)證據(jù)質(zhì)量。

與既往發(fā)表的減重行為管理項(xiàng)目的系統(tǒng)綜述的方法一致[1]，本系統(tǒng)綜述采用三種不同模型分析數(shù)據(jù)：

• 混合模型（模型1）為各研究設(shè)置隨機(jī)截距，以停藥后所有時(shí)間點(diǎn)為自變量對結(jié)局進(jìn)行回歸分析；

• Meta回歸模型（模型2）假設(shè)結(jié)局指標(biāo)呈線性增長，以基線值與最長隨訪值為數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行擬合；

• 時(shí)間-事件模型（模型3）評估結(jié)局指標(biāo)恢復(fù)至無差異狀態(tài)的時(shí)間（即所有研究的分析中恢復(fù)至基線體重的時(shí)間，或僅納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析中干預(yù)組與對照組無差異的時(shí)間）。

主要分析計(jì)算了停用減重藥物后的絕對體重反彈速度（即每月反彈多少kg）。預(yù)設(shè)亞組分析包括：不同藥物類別間的比較（所有減重藥物、所有腸促胰素類似物、新型高效腸促胰素類似物[司美格魯肽與替爾泊肽]），并與之前減重行為管理項(xiàng)目中的體重反彈情況進(jìn)行對比。

次要分析計(jì)算了停止藥物治療后心臟代謝指標(biāo)（糖化血紅蛋白、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯）的變化。

體重反彈數(shù)據(jù)表示為：相對于基線時(shí)的體重變化值（針對所有研究的分析），或者干預(yù)組與對照組相對基線體重變化值的差異（僅針對隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析）。分析所有研究數(shù)據(jù)時(shí)，綜合使用單臂試驗(yàn)、觀察性研究及隨機(jī)對照試驗(yàn)干預(yù)組的數(shù)據(jù)；僅分析隨機(jī)對照試驗(yàn)時(shí)，則計(jì)算干預(yù)組與對照組在干預(yù)結(jié)束時(shí)及干預(yù)結(jié)束后各時(shí)間點(diǎn)的體重變化差異。

主要結(jié)果

經(jīng)過去重后，研究共篩選了9288篇文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要，并對228篇全文進(jìn)行了評估（圖1），最終共納入37項(xiàng)研究（含63個(gè)干預(yù)組，9341名參與者）。35項(xiàng)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中28項(xiàng)在干預(yù)期與隨訪期均設(shè)有對照組，被納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的專項(xiàng)分析。那些未在兩個(gè)階段均設(shè)對照組的隨機(jī)對照試驗(yàn)，在分析中按單臂試驗(yàn)處理。

圖1. 文獻(xiàn)篩選流程圖

針對所有研究的分析

下圖展示了所有減重藥物、所有腸促胰素類似物、新型高效腸促胰素類似物的體重反彈情況。治療停止時(shí)，平均減重幅度分別為：所有減重藥物8.3 kg（95%CI 7.2-9.5）、所有腸促胰素類似物10.1 kg（8.2-11.9）、新型高效腸促胰素類似物14.7 kg（11.1-18.4）。

圖2.所有減重藥物（上）、所有腸促胰素類似物（中）及新型高效腸促胰素類似物（司美格魯肽與替爾泊肽）（下）的研究中，受試者體重相對于基線（治療起始時(shí)）的變化（kg）。實(shí)線橙色曲線顯示治療期間（藍(lán)色陰影區(qū)域）的減重量以及治療后的體重反彈速度（95%CI），由混合效應(yīng)模型（模型1）估算得出；虛線橙色曲線為模型預(yù)測線的延伸，用于展示體重恢復(fù)至基線所需的時(shí)間（因新型高效腸促胰素類似物缺乏52周后的隨訪數(shù)據(jù)）；藍(lán)色曲線代表納入分析的各項(xiàng)獨(dú)立研究數(shù)據(jù)。

混合模型（模型1）估計(jì)的月體重反彈量分別為：

• 所有減重藥物0.4 kg（95%CI 0.3-0.5；含63個(gè)干預(yù)組6322名參與者）

• 所有腸促胰素類似物0.5 kg（0.4-0.7；32組4757人）

• 新型高效腸促胰素類似物0.8 kg（0.7-0.9；10組1776人）

預(yù)計(jì)停藥后第一年內(nèi)的體重反彈分別為：

• 所有減重藥物4.8 kg（3.6-6.0）

• 所有腸促胰素類似物6.0 kg（4.8-8.4）

• 新型高效腸促胰素類似物9.9 kg（8.4-10.8）

根據(jù)模型3預(yù)測，所有減重藥物、腸促胰素類似物、新型高效腸促胰素類似物停藥后恢復(fù)至基線體重的時(shí)間分別為：1.7年（1.3-2.1）、1.6年（1.1-2.1）、1.5年（1.0-1.9）。

僅針對隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析

下圖展示了僅基于隨機(jī)對照試驗(yàn)，接受減重藥物組與未接受（對照組）在體重反彈方面的差異，涵蓋所有減重藥物、所有腸促胰素類似物、新型高效腸促胰島素類似物。

根據(jù)混合模型（模型1）的估算，所有減重藥物組（50個(gè)干預(yù)組）、所有腸促胰素類似物組（27個(gè)干預(yù)組）、新型高效腸促胰素類似物組（8個(gè)干預(yù)組）相比對照組的減重幅度分別為5.7 kg（4.4-6.9）、8.0 kg（6.1-9.9）、12.3 kg（8.6-15.9）。

圖3.在所有減重藥物（上）、所有腸促胰素類似物（中）、新型高效腸促胰素類似物（司美格魯肽與替爾泊肽）（下）的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，干預(yù)組與對照組體重相對于基線變化的差異（kg）。實(shí)線橙色曲線顯示治療期間（藍(lán)色陰影區(qū)域）相對于對照組的減重量，以及治療結(jié)束后相對于對照組的體重反彈速度（95%CI），由混合效應(yīng)模型（模型1）估算得出；藍(lán)色曲線代表納入分析的各項(xiàng)研究中，干預(yù)組相對于對照組的體重變化情況。

模型估計(jì)，與對照組相比，全部減重藥物組的月體重反彈高0.3 kg（95%CI 0.3-0.4；P<0.001），腸促胰素類似物組高0.6 kg（0.4-0.8；P<0.001），新型高效腸促胰素類似物組高0.8 kg（0.6-0.9；P<0.001）。

時(shí)間-事件模型（模型3）預(yù)測，停藥后干預(yù)組與對照組恢復(fù)至無差異狀態(tài)所需的時(shí)間分別為：

• 所有減重藥物1.4年（0.9-1.8）

• 所有腸促胰素類似物1.1年（0.6-1.5）

• 新型高效腸促胰素類似物1.3年（0.8-1.8）

心臟代謝指標(biāo)的變化情況

下圖展示了采用混合模型（模型1）分析全部研究后得到的停用減重藥物后心臟代謝指標(biāo)的變化情況。

圖4.本綜述納入的所有研究中，心臟代謝指標(biāo)相對于基線（治療起始時(shí)）的變化情況。實(shí)線橙色曲線顯示治療期間（藍(lán)色陰影區(qū)域）的變化量及治療結(jié)束后指標(biāo)變化率（95%CI），由混合效應(yīng)模型（模型1）估算得出；藍(lán)色曲線代表納入分析的各項(xiàng)獨(dú)立研究的數(shù)據(jù)。

14項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后的糖化血紅蛋白水平：在使用減重藥物期間，糖化血紅蛋白平均下降0.9mmol/mol（95%CI 0.5-1.3），停藥后以每月0.05mmol/mol（0.03-0.08）的速度回升。

21項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后的空腹血糖水平：治療結(jié)束時(shí)，空腹血糖平均下降0.5mmol/L（0.3-0.7），停藥后以每月0.06mmol/L（0.03-0.08）的速度回升。

15項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后收縮壓與舒張壓的變化情況：治療結(jié)束時(shí)收縮壓平均下降5.8 mmHg（3.6-7.9），停藥后以每月0.5 mmHg（0.3-0.7）的速度回升；舒張壓在治療結(jié)束時(shí)平均下降3.7 mmHg（1.9-5.5），停藥后以每月0.2 mmHg（0.1-0.3）的速度回升。

14項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后總膽固醇濃度的變化：治療結(jié)束時(shí)膽固醇濃度平均下降0.2mmol/L（0.002-0.4），停藥后以每月0.05mmol/L（0.03-0.07）的速度回升。另有14項(xiàng)研究報(bào)告了停藥后甘油三酯濃度的變化：甘油三酯濃度下降0.2mmol/L（0.03-0.3），停藥后以每月0.03mmol/L（0.01-0.04）的速度回升。

基于時(shí)間-事件模型的分析，預(yù)計(jì)停藥后一年內(nèi)空腹血糖、收縮壓、總膽固醇及甘油三酯將恢復(fù)至基線水平（治療起始時(shí)水平），糖化血紅蛋白與舒張壓預(yù)計(jì)在停藥后1.4年內(nèi)恢復(fù)至基線水平。

與減重行為管理項(xiàng)目的對比

減重行為管理項(xiàng)目結(jié)束時(shí)，減重幅度為5.1 kg（4.6-5.6），估計(jì)月體重反彈為0.1 kg（0.08-0.13）。總體而言，減重藥物治療的平均減重比行為管理項(xiàng)目多3.2 kg（2.1-4.3；P<0.001），但停藥后的月體重反彈速度顯著高于行為管理項(xiàng)目，平均高0.3 kg（0.22-0.34；P<0.001）。行為管理項(xiàng)目結(jié)束后約3.9年，預(yù)計(jì)體重將恢復(fù)至基線水平，而減重藥物治療后僅需1.7年。敏感性分析顯示，更大的初始減重幅度會(huì)導(dǎo)致兩種干預(yù)方式均出現(xiàn)更快的體重反彈。

討論與總結(jié)

本系統(tǒng)綜述納入37項(xiàng)關(guān)于停用減重藥物后體重變化的研究，發(fā)現(xiàn)體重以平均每月0.4 kg的速度反彈，預(yù)計(jì)停藥1.7年后將恢復(fù)至基線體重。在28項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，停藥1.4年后治療組與對照組的體重變化已無顯著差異。間接比較顯示，無論治療期間減重幅度如何，停止減重藥物后的體重反彈速度均快于行為干預(yù)。

研究優(yōu)勢與局限性

本系統(tǒng)綜述已進(jìn)行前瞻性注冊并遵循Cochrane規(guī)范流程。采用了三種分析方法，所有方法均得出一致結(jié)論，增強(qiáng)了研究結(jié)果的可靠性。

對于可能成為主流治療的新型高效腸促胰素類似物，僅有8項(xiàng)研究，且停藥后最長隨訪時(shí)間僅為12個(gè)月，該類藥物更長時(shí)間的數(shù)據(jù)基于模型外推獲得。

本系統(tǒng)綜述中減重藥物與行為管理項(xiàng)目的比較屬于間接對照。盡管兩項(xiàng)綜述的研究人群相似，但可能存在細(xì)微差異（如肥胖程度、合并癥數(shù)量等），這些差異可能部分解釋了觀察到的體重反彈速度的差異。

研究結(jié)果解讀

減重可改善心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。試驗(yàn)顯示，持續(xù)使用司美格魯肽四年，能降低心血管疾病患者的主要心血管事件發(fā)生率。然而，體重反彈會(huì)削弱減重對糖尿病及其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的獲益。

目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)評估新型高效腸促胰素類似物治療后心臟代謝指標(biāo)的變化，本研究發(fā)現(xiàn)這類藥物停用后的體重反彈速度更快（每月0.8 kg），預(yù)計(jì)停藥1.5年恢復(fù)至基線體重，這意味著其對心血管健康的獲益可能消退得更快。臨床實(shí)踐中需要對體重反彈速度進(jìn)行準(zhǔn)確評估，為這些治療措施的成本效益分析提供依據(jù)。

由于肥胖屬于慢性易復(fù)發(fā)疾病，可能需要長期使用減重藥物以維持健康獲益。一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，持續(xù)使用司美格魯肽能成功維持減重效果達(dá)四年之久。早期證據(jù)顯示臨床試驗(yàn)外一年內(nèi)藥物停用率約為50%。這些證據(jù)表明，盡管這些減肥藥物能有效實(shí)現(xiàn)初始減重，但單純依賴藥物可能不足以實(shí)現(xiàn)長期體重控制。需要進(jìn)一步研究如何通過促進(jìn)長期用藥依從性或探索間歇性治療方案來支持患者有效使用這些藥物。

此外，本文數(shù)據(jù)為群體均值，與行為管理項(xiàng)目相似，僅有少數(shù)參與者能實(shí)現(xiàn)持續(xù)減重。未來需深入探索長期減重成功的預(yù)測因素或早期指標(biāo)。

除心臟代謝健康外，還有研究表明減重藥物可能對治療骨關(guān)節(jié)炎、預(yù)防認(rèn)知衰退等疾病有效。目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)驗(yàn)證減重對這方面的潛在獲益，但若體重反彈，軀體功能或認(rèn)知能力的改善效果很可能難以持續(xù)。不過，減重藥物可能通過實(shí)現(xiàn)短期減重，為其他疾病（如術(shù)前準(zhǔn)備）提供更有效或更安全的治療條件。

參考文獻(xiàn)：1. Diabetes Obes Metab2023;25:526-35.

文章整理自: BMJ. 2026;392:e085304