ISQP2025 | 王亞寧博士：FDA定量藥理審評新標準模式——從模板演進到AI模型評估框架

編者按：隨著模型引導的藥物研發（MIDD）日益成為監管決策的核心支撐，審評報告的標準化與模型評估的科學性成為提升效率與質量的關鍵。在近期舉行的2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）上，前美國食品藥品監督管理局（FDA）臨床定量藥理審評部部長、瑞寧康生物醫藥創始人/CEO王亞寧博士在主題報告中，系統闡述了FDA定量藥理審評中標準模板的演進歷程、當前并行的兩種審評模式，并深入探討了針對復雜模型（如定量系統藥理學模型）與人工智能（AI）模型的可信度評估框架及其實際應用。

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定量藥理審評的標準模式演進

當前，FDA在定量藥理審評中并行使用兩種不同的審評報告模板。第一種是目前廣泛應用于非癌癥領域的整合審評模板。這種模式將臨床、統計、臨床藥理、非臨床等多個部門的審評內容整合在一個綜合報告中，但化學、生產和控制（CMC）部分通常仍作為獨立報告。在這種整合報告框架下，定量藥理相關內容（如群體藥代動力學和暴露-效應分析）需由審評員自行從申請人提交的海量報告中提取關鍵信息，并分散整合到報告的不同章節中，主要包括評估藥物療效并對劑量優化進行解釋的章節、臨床藥代動力學章節以及個體化用藥相關章節。審評員通過高度標準化的提問框架，集中審查幾個核心問題：臨床藥理學數據是否支持藥物有效性？總體人群的劑量是否合理？是否識別出有意義的協變量？是否進行了模擬以及模擬是否對產品說明書產生了影響？FDA最終是否認可這些分析？目前，FDA定量藥理部門正在借鑒癌癥領域模板的標準化格式，推動非癌癥領域審評報告的進一步規范化，但這一過程仍需審評員主動收集和整理信息。

另一種則是癌癥領域長期使用并持續更新的“審評輔助工具”（Assessment Aid）模板。這是一個更早的集成式審評模板，其特點是審評報告結構清晰，通常包含獨立的臨床藥理學審評章節。該模板同樣將臨床、統計、臨床藥理、非臨床等多部門內容整合成綜合報告，化學、生產和控制（CMC）部分也保持獨立，但會在新藥臨床試驗申請（IND）階段主動提供給申請人，要求申請人按照FDA預設的格式填寫相關內容，包括數據總結和自身觀點。在最終審評報告中，FDA的意見會以高亮或陰影標注，而申請人的陳述則保持普通文本，并附有聲明澄清僅FDA標注部分代表官方意見。這種模式將大量的數據整理與初步總結工作轉移給了申請人，使FDA審評員能更專注于科學判斷，極大緩解了因腫瘤藥物申請數量龐大帶來的審評壓力，顯著提高了審評效率。

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定量藥理審評的核心問題與案例分析

無論是哪種模板，定量藥理審評都聚焦于幾個根本性問題。首先是通過群體藥代動力學（PopPK）和暴露-效應（E-R）分析，評估劑量選擇的合理性及其對說明書的影響。審評員會審查PopPK分析是否找到了有意義的協變量，相關的模擬是否支持劑量推薦，并最終判斷這些分析是否足以影響說明書中的藥代動力學章節。報告會以標準化表格呈現關鍵參數、模型診斷圖和結論，這些內容均源自申請人提交的完整報告，由審評員提煉而成。

一個關鍵案例是藥物帕羅培特立帕肽（Palopegteriparatide，一種甲狀旁腺激素類似物）。該藥物在2023年因故未能獲批，其中涉及定量系統藥理學（QSP）模型應用的爭議。申請人使用QSP模型試圖證明其注射筆存在的劑量輸出變異（即實際給藥劑量與目標劑量之間存在重疊與波動）不會影響藥物的安全性與有效性。然而，FDA審評團隊并未接受這一論證。原因之一在于，申請人最初在提交材料中將該QSP模型定位為“支持性工具”，明確表示不用于關鍵決策或支持說明書。當后續試圖用此模型反駁一個關乎批準與否的關鍵缺陷（即劑量傳遞不精確）時，FDA援引申請人自身的定位，認為其不足以支撐如此關鍵的決策。此外，審評報告也指出該模型本身的局限性，例如其建立所基于的藥代動力學/藥效學（PK/PD）數據來自固定劑量研究，與擬議的最高劑量水平存在差異，且未包含對目標適應癥的虛擬人群（Virtual Population）分析，因此其可靠性不足。

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復雜模型與AI模型的可信度評估框架

針對QSP、人工智能/機器學習（AI/ML）等日益復雜的模型，FDA正在采納一套標準化的可信度評估框架。該框架源于FDA定量藥理團隊于2020年發表在CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 上的一篇論文，后被正式納入FDA藥品評價與研究中心（CDER）于2025年發布的AI賦能藥物研發指南中。

該框架的核心是通過一個二維評估矩陣來決定模型風險等級。第一個維度是“模型在決策中的影響權重”，即模型結果是用于設計實驗（支持性），還是直接替代實驗或作為關鍵決策依據（決定性）。第二個維度是“基于模型決策的后果嚴重性”，即若模型出錯，導致的臨床或監管風險高低。根據這兩個維度的評估結果，將模型風險劃分為從低到高的不同等級，并據此決定驗證該模型所需證據的嚴格程度。

在帕羅培特立帕肽的審評中，這一框架得到了具體應用。FDA的審評報告正是從“模型影響力”（申請人自評為“支持性”工具）和“決策后果”兩個維度進行了評估。審評報告進一步指出，該模型基于固定劑量數據構建，未能覆蓋滴定治療中的最壞場景（如連續低劑量后切換至高劑量），且缺乏虛擬人群分析，從而未采納其論證。此舉表明，源于2020年論文的風險評估矩陣，已直接應用于QSP模型的審評，并為后續AI等更復雜模型的評估奠定了基礎。

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人工智能模型的審評框架與發展溯源

FDA對AI模型的審評框架延續了QSP等復雜模型的評估邏輯。2025年發布的AI指南草案明確提出七步信度評估流程：定義問題與使用情境、評估模型風險、制定驗證計劃、執行驗證、文檔化結果并判定適用性。其核心工具“風險矩陣”直接引用自2020年CPT論文，通過模型影響力與決策后果的交叉定位確定驗證強度。

AI在FDA藥物審評中的探索與應用，有著清晰的內部發展脈絡。據王亞寧博士介紹，其探索始于內部的學習與準備。早在2017年左右，以王亞寧博士為首的FDA定量藥理團隊核心成員，包括劉琦博士、朱浩博士和劉超博士，便自發組成機器學習學習小組，利用業余時間系統學習斯坦福大學等機構的AI與機器學習課程，并深入探討其在醫藥領域的應用潛力。這段早期的知識儲備與實踐探索，為如今FDA審評體系接納和評估AI模型奠定了人才與知識基礎。目前，FDA器械與放射健康中心（CDRH）已批準上千個AI驅動的醫療器械。而在藥品審評中，涉及的AI模型多由定量藥理部門牽頭評估，以確保其與傳統MIDD方法在科學邏輯上保持一致，并負責對外闡述相關的監管思路。

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總結與展望

總結而言，FDA的定量藥理審評正處于標準化與效率提升的進程中，兩種審評模板并存，其中癌癥領域的集成模板代表了將工作前移、提升審評效率的重要方向。隨著模型引導的藥物研發的深入，對于PopPK、E-R等傳統模型的分析已形成標準化的審評問答模式。

而對于QSP、AI/ML等復雜模型，一個基于風險的可信度評估框架正在被確立和應用，該框架明確要求界定模型用途、評估其影響權重和錯誤后果，以確定其可信度水平。隨著AI技術在藥物研發中的應用日益增多，這套源于定量藥理團隊早期研究的評估框架，預計將成為未來審評中評估各類復雜模型的核心工具，確保創新技術能被科學、穩健地用于支持監管決策，最終服務于患者的用藥安全與有效。

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