熬！熬！熬！熬出大發現，發表頂刊！

長久以來，以PD-1、CTLA-4為代表的免疫檢查點分子被視為 T 細胞功能抑制的關鍵調控分子。然而，這些負性調控分子為何會在慢性抗原刺激下被持續打開，導致 T 細胞耗竭？其上游信號通路與下游效應執行機制雖有很多研究，但具體機制并不明確。

2026年1月，中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所李貴登團隊與合作者在Nature和Immunity & Inflammation雜志上同步發表題為The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction和Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion的兩篇研究論文，系統描繪從TCR信號輸入到 T 細胞耗竭的完整通路，非常棒的研究。

這些研究系統揭示E3泛素連接酶KLHL6在調控CD8? T 細胞功能中的核心作用，尤其在抗腫瘤免疫應答中扮演的細胞內檢查點角色。傳統的免疫檢查點（如PD-1、CTLA-4）主要關注細胞表面受體，而KLHL6的研究將檢查點概念延伸至蛋白穩態與代謝調控的細胞內，為理解 T 細胞耗竭提供了新范式。

該研究清晰地展示了持續TCR信號如何通過經典的PI3K-AKT通路，抑制轉錄因子FOXO1的活性，從而在轉錄層面關閉了KLHL6這一守護者基因的表達。這完美解釋了為何慢性感染或腫瘤微環境中持續的抗原暴露是驅動耗竭的根本原因。

免疫檢查點研究多聚焦轉錄或信號通路，本研究獨辟蹊徑，從蛋白穩態（proteostasis）角度切入。作者首先對8項獨立研究的136個CD8? T 細胞RNA-seq樣本進行信息論分析，提煉出兩個核心基因模塊（Module 1：耗竭；Module 2：祖細胞樣狀態）。關鍵發現是兩個模塊均顯著富集了泛素-蛋白酶體系統（UPS）相關通路（如泛素化、蛋白酶體降解、分子伴侶等），提示蛋白降解機器可能在 T 細胞命運決定中扮演未被重視的角色。

基于此，作者設計了平行的體內CRISPR篩選。耗竭篩選：分選PD-1?TIM-3?（耗竭）和PD-1?TIM-3?（非耗竭）的腫瘤浸潤 T 淋巴細胞；線粒體篩選：分選(MTDR/MTG)??（線粒體去極化） vs (MTDR/MTG)??（功能正常）的TILs。KLHL6在兩個篩選中均排名靠前，表明其同時調控耗竭與線粒體功能。實驗確證也發現，缺失KLHL6導致 T 細胞更易耗竭、線粒體功能崩潰、抗腫瘤能力銳減。

該研究通過E-STUB質譜+生化驗證，鎖定了兩大關鍵底物，TOX和PGAM5，機制清晰。接下來的關鍵就是如何成藥。未來研究方向包括開發KLHL6激動劑或穩定劑；設計靶向TOX或PGAM5的PROTAC降解劑；探索KLHL6在其他慢性感染或自身免疫病中的作用等。

李貴登曾于加州理工學院諾貝爾獎獲得者David Baltimore實驗室進行博士后訓練多年。院校引進人才，2019年加入中國醫學科學院系統醫學研究院，2021年受聘助理教授，以通訊作者（含共同）在Cancer Cell (2篇)、Immunity、Nature Metabolism、Nature Methods、Nature Communications 、Blood、Advanced Science和Cell Reports等權威期刊發表論文10 余篇。

李貴登教授課題組聚焦于腫瘤免疫轉化醫學研究，以期望建立高效的 T 細胞免疫新療法。主要研究方向有：①建立新型TCR抗原篩選平臺，②運用分子生物學、高通量測序、計算生物學等手段研究腫瘤抗原呈遞以及 T 細胞受體與抗原的互作機制；③探究 T 細胞調控和腫瘤對免疫治療耐藥的機制，④通過基因改造等研發具更強抗腫瘤能力CAR或TCR-T 細胞。上述成果是其長期聚焦和積累，不是撞大運，而是熬出來、干出來的！