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人類基因表達(dá)調(diào)控研究中，啟動(dòng)子（promoter）一直處在一個(gè)微妙的位置：它們?cè)诠δ苌现陵P(guān)重要，但在方法上卻長(zhǎng)期被「簡(jiǎn)化處理」。傳統(tǒng)模型往往依賴表觀組信號(hào)（如染色質(zhì)開放性、組蛋白修飾）來(lái)推斷啟動(dòng)子活性，本質(zhì)上捕捉的是相關(guān)性而非序列層面的因果規(guī)則。

這導(dǎo)致一個(gè)根本問(wèn)題始終懸而未決：如果只給 DNA 序列本身，研究者是否真的能預(yù)測(cè)啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄驅(qū)動(dòng)能力？

來(lái)自荷蘭 Oncode 研究所等的研究者們提出了一種名為PARM（Promoter Activity Regression Model）的深度學(xué)習(xí)框架。該模型在實(shí)驗(yàn)和計(jì)算上都很輕量，因此可以生成針對(duì)細(xì)胞類型和條件的模型，僅憑DNA序列就能可靠預(yù)測(cè)基因組中的自主啟動(dòng)子活性。

相關(guān)研究?jī)?nèi)容以「Regulatory grammar in human promoters uncovered by MPRA-based deep learning」為題，于 2026 年 2 月 4 日刊登在《Nature》。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10093-z

MPRA × 深度學(xué)習(xí)

PARM 的技術(shù)路線并不復(fù)雜，但非?！缚酥啤?。研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來(lái)自大規(guī)模MPRA（大規(guī)模平行報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)）：研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地合成并測(cè)試了超過(guò) 1000 萬(wàn)條啟動(dòng)子及其變體序列，在統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)量其轉(zhuǎn)錄活性。

這些數(shù)據(jù)的關(guān)鍵價(jià)值在于兩點(diǎn)：第一，MPRA 將序列與表達(dá)輸出直接綁定，天然具有因果屬性；第二，規(guī)模足夠大，允許模型學(xué)習(xí)到超越單一 motif 的高階調(diào)控模式。

在模型設(shè)計(jì)上，PARM 采用的是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)潔的一維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN），參數(shù)量控制在約 72 萬(wàn)，遠(yuǎn)低于當(dāng)前主流的基因調(diào)控大模型。研究團(tuán)隊(duì)明確強(qiáng)調(diào)，他們的目標(biāo)并非「參數(shù)規(guī)模競(jìng)賽」，而是驗(yàn)證：高質(zhì)量因果數(shù)據(jù)是否足以支撐高精度啟動(dòng)子建模。

圖 1：PARM 原理及驗(yàn)證。

通過(guò)該平臺(tái)，數(shù)據(jù)生成和計(jì)算建模的成本都有所降低，這一進(jìn)展使研究團(tuán)隊(duì)能夠構(gòu)建十種不同細(xì)胞類型中所有人類啟動(dòng)子的序列到活性模型，并在細(xì)胞暴露于多種刺激后進(jìn)行。

功能與驗(yàn)證

在多個(gè)獨(dú)立測(cè)試集上，PARM 對(duì)啟動(dòng)子活性的預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)測(cè)量結(jié)果之間的相關(guān)系數(shù)最高可達(dá)R ≈ 0.9。這一性能并非是訓(xùn)練集的功勞，而是建立在未見(jiàn)過(guò)的天然人類啟動(dòng)子序列、合成啟動(dòng)子、含有系統(tǒng)性突變的序列庫(kù)之上，該模型在多種場(chǎng)景驗(yàn)證下，均保持了相當(dāng)不錯(cuò)的穩(wěn)定性。

圖 2：PARM 的單核苷酸功能預(yù)測(cè)。

團(tuán)隊(duì)主要采用的是基于捕獲的策略，創(chuàng)建了對(duì)人類基因組文庫(kù)中啟動(dòng)子重疊片段高度富集（90%）的新 MPRA 文庫(kù)。這一思考建立在團(tuán)隊(duì)僅使用啟動(dòng)子重疊片段的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練 PARM 的推論之上。

一個(gè)文庫(kù)包含 400 萬(wàn)個(gè)足夠代表的獨(dú)特片段，約比全基因組文庫(kù)少 600 倍。后續(xù)的所有實(shí)驗(yàn)均采用該文庫(kù)作為實(shí)驗(yàn)來(lái)源。當(dāng)應(yīng)用于 K562 和 HepG2 細(xì)胞時(shí)，PARM 的啟動(dòng)子活性和整體預(yù)測(cè)力均與全基因組 MPRA 數(shù)據(jù)相當(dāng)。

當(dāng)研究者將 PARM 與依賴 ATAC-seq、ChIP-seq 等表觀組輸入的模型進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)：在啟動(dòng)子層面，純序列模型已經(jīng)可以達(dá)到相當(dāng)、甚至更穩(wěn)定的預(yù)測(cè)能力。

圖 3：RS的明顯優(yōu)先定位。

此外，模型還揭示了激活型與抑制型調(diào)控元件在空間分布上的系統(tǒng)性差異，這些規(guī)律并未完整記錄在現(xiàn)有注釋數(shù)據(jù)庫(kù)中。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步測(cè)試了 PARM 的生成能力。他們利用模型進(jìn)行序列優(yōu)化，生成了一批并不存在于人類基因組中的合成啟動(dòng)子。

去表觀組依賴

PARM 補(bǔ)充了其他深度學(xué)習(xí)方法，可用于建模增強(qiáng)子元素的語(yǔ)法或設(shè)計(jì)人工啟動(dòng)子。它證明了在小型功能基因組數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練的輕量級(jí)模型，是大規(guī)模建模工作的可行且強(qiáng)大的替代方案。

未來(lái)的優(yōu)化中，進(jìn)一步優(yōu)化聚焦的MPRA庫(kù)和深度學(xué)習(xí)方法論，可能會(huì)提升性能。團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，PARM應(yīng)被視為一種還原主義模型，能夠洞察啟動(dòng)子的基本特性。這為后續(xù)研究留下了一個(gè)明確方向——不是一味擴(kuò)大模型規(guī)模，而是思考：哪些生物學(xué)層級(jí)，真的需要多模態(tài)；哪些層級(jí)，序列本身已經(jīng)包含足夠信息？