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GPCR 家族簡(jiǎn)介

GPCR是真核細(xì)胞最龐大、最重要的一類跨膜信號(hào)受體家族，幾乎參與了所有生理過(guò)程，也迄今為止最成功的藥物靶點(diǎn)之一。

其重要性的體現(xiàn)是藥企的用腳投票，目前市面上有500多種藥物靶向GPCRs家族的120多個(gè)靶點(diǎn)，占所有上市藥物的近三分之一！

結(jié)構(gòu)上，其核心由七個(gè)跨膜α-螺旋組成，這些螺旋在細(xì)胞膜內(nèi)外連著胞外N端、胞內(nèi)C端及三個(gè)胞外環(huán)和三個(gè)胞內(nèi)環(huán)。

胞外區(qū)和跨膜螺旋內(nèi)部是配體的結(jié)合位點(diǎn)。配體可以是激素、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子、嗅覺(jué)分子、光子，甚至是脂質(zhì)和肽類等。

胞內(nèi)區(qū)，特別是第三個(gè)胞內(nèi)環(huán)（ICL3）和胞內(nèi)C端尾部，是G蛋白或β-arrestin等信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。

GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有一個(gè)特殊之處就是偏向性信號(hào)。

不同配體或同一配體不同細(xì)胞背景下結(jié)合到同一個(gè)GPCR上，可誘導(dǎo)受體形成不同構(gòu)象，從而優(yōu)先激活某些下游通路而較少激活其他通路，或者反之。這個(gè)特點(diǎn)對(duì)設(shè)計(jì)有優(yōu)效果和更少副作用藥物至關(guān)重要。

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機(jī)會(huì)和機(jī)遇

GPCR廣泛參與生理病理過(guò)程，參與從視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)到細(xì)胞增殖和分化的幾乎所有生理病理過(guò)程。

這意味著針對(duì) GPCRs 的藥物可以應(yīng)用于多種疾病，包括心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、炎癥、癌癥、疼痛等。

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在這個(gè)領(lǐng)域立項(xiàng)的成功與否，取決于對(duì)未滿足醫(yī)療需求的深刻理解、前沿技術(shù)的有效運(yùn)用及風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)的精準(zhǔn)評(píng)估！胖貓看下來(lái)機(jī)會(huì)可能有三：

首先，是新靶點(diǎn)的 FIC機(jī)會(huì)

還存在大量未被靶向的GPCR 靶點(diǎn)，這意味著會(huì)有全新的疾病機(jī)制和治療途徑，可能帶來(lái)顛覆性的首創(chuàng)藥物。

通過(guò)整合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表達(dá)譜、疾病關(guān)聯(lián)（如Open Targets）和結(jié)構(gòu)信息，降低了新受體功能鑒定的門檻，基于數(shù)據(jù)優(yōu)先選擇那些具有最高疾病關(guān)聯(lián)度和成藥潛力的靶點(diǎn)。

如果擁有GPCR高通量篩選、結(jié)構(gòu)解析（特別是Cryo-EM）能力或者數(shù)據(jù)的平臺(tái)，會(huì)在這方面有很大價(jià)值！

第二，是對(duì)偏向性信號(hào)的精細(xì)化調(diào)控

如上文所述，偏向性藥物能夠選擇性激活 G 蛋白或 β-arrestin 信號(hào)通路，在提療效的同時(shí)，顯著降低甚至消除與非偏向性通路激活相關(guān)的副作用。

在阿片受體領(lǐng)域，能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛而不引起呼吸抑制和成癮的偏向性藥物具有巨大臨床和商業(yè)價(jià)值。

在GLP-1R或S1P受體等競(jìng)爭(zhēng)激烈的成熟靶點(diǎn)領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)具有明確偏向性優(yōu)勢(shì)的藥物，也是實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)的有效途徑。

但搞這個(gè)創(chuàng)新對(duì)技術(shù)的要求比較難。準(zhǔn)確、定量地表征偏向性需要多維度的功能性檢測(cè)，包括 G 蛋白偶聯(lián)、β-arrestin 招募、ERK1/2 磷酸化等，且需要考慮不同細(xì)胞背景的差異。

另外，在基礎(chǔ)研究方面許多 GPCR 的偏向性信號(hào)機(jī)制尚未完全闡明，在臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)（如更少副作用或更好療效）也具有很大挑戰(zhàn)。

擁有先進(jìn)偏向性篩選平臺(tái)和藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)的團(tuán)隊(duì)，握著偏向性信號(hào)通路檢測(cè)技術(shù)或相關(guān)專利的團(tuán)隊(duì)，那就值錢嘍。

第三，是人工智能的顛覆性機(jī)會(huì)

AI能處理海量的生物數(shù)據(jù)（基因組、蛋白質(zhì)組、結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)、功能篩選數(shù)據(jù)），快速識(shí)別潛在靶點(diǎn)、優(yōu)化先導(dǎo)化合物、預(yù)測(cè)藥物特性，極大地縮短藥物發(fā)現(xiàn)周期。

這機(jī)會(huì)幾乎是對(duì)GPCR量身定做的。

在處理GPCR復(fù)雜膜蛋白結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性、構(gòu)象識(shí)別及預(yù)測(cè)抗體結(jié)合表位方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。通過(guò) AI 預(yù)測(cè)抗體的免疫原性、溶解度、穩(wěn)定性等，在早期階段就進(jìn)行優(yōu)化，降低后期開(kāi)發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)和成本。

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結(jié)語(yǔ)

GPCR靶向藥物在所有已上市藥物中占三分之一，這意味著他們支撐著全球每年數(shù)千億美元的藥品銷售額，毛估估GPCR藥物的年銷售額也得是五六千億美元左右。

在應(yīng)用端他們覆蓋的領(lǐng)域也多，基本覆蓋了所有出大藥的領(lǐng)域，如心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、炎癥和自免疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等等。

所以說(shuō)未來(lái)其市場(chǎng)還是持續(xù)增長(zhǎng)，胖貓是非常看好這個(gè)領(lǐng)域的。但是總體來(lái)看，搞一個(gè)靶點(diǎn)管線的難度就大了。實(shí)打?qū)嵉姆e累 GPCR 研究相關(guān)數(shù)據(jù)，無(wú)論是基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)研究、藥物設(shè)計(jì)還是 AI 能力，建立類似的平臺(tái)或者專利會(huì)非常值錢！

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