山東
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眾所周知，他汀是降低血脂，預防心血管疾病的基礎用藥，但很多時候，單獨使用他汀，在安全耐受的劑量下，卻無法控制血脂達標。近年來，新型作用機制的PCSK9抑制劑類藥物以其強效的降脂效果，成為了他汀不耐受和他汀聯合用藥的新選擇。
但PCSK9抑制劑的缺點也很明顯，注射給藥的方式導致患者接受度較低，統計數據顯示，在符合PCSK9抑制劑用藥條件的患者中，只有不到2.5%的患者接受了PCSK9抑制劑注射治療，能不能有一種口服的PCSK9抑制劑，在強效降脂的同時，還能夠提升患者的接受度和用藥依從性呢？
好消息是，口服PCSK9抑制劑的研究和開發已經進入了后期階段，這個藥物的名字叫Enlicitide，是新型的口服PCSK9抑制劑類降脂藥，近日權威醫學期刊新英格蘭醫學雜志（NEJM）發表了該藥物的三期臨床結果，進一步確認了該藥物強效的綜合血脂譜調節功能和用藥安全性。
在此前一期臨床和二期臨床試驗中，已經證明了Enlicitide具有強效的降低低密度脂蛋白膽固醇的作用，而此次的三期臨床試驗，是一項安慰劑對照試驗，共涉及14個國家168個臨床試驗中心，納入的具有意向性治療的參與者有2909名。
在納入研究的參與者中，包含了確診動脈粥樣硬化性心血管疾病的且低密度脂蛋白膽固醇水平超過1.4mmol/L的患者，以及有高危心血管疾病風險，且低密度脂蛋白膽固醇低于1.8mmol/L的患者。
這些參與者按2:1的比例進行了分組，其中三分之二的人每日接受20mg的Enlicitide治療，而另外三分之一接受安慰劑，研究中對比了服用Enlicitide或安慰劑在用藥期間的低密度脂蛋白膽固醇變化百分比，以及非高密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白b，脂蛋白a等血脂指標的變化情況。
研究結果顯示，在治療第24周時，相比安慰劑組（969人），Enlicitide用藥組（1935人）患者低密度脂蛋白膽固醇下降了約56%，在第52周，相比用藥前的低密度脂蛋白基線水平，用藥組的低密度脂蛋白平均下降了48%。
在其他血脂指標方面，在用藥第24周，經過百分比校正后，Enlicitide用藥組的非高密度脂蛋白膽固醇水平下降了53%，載脂蛋白B的相應數值下降了50%，脂蛋白a的水平也下降了28%。
這些數據表明，口服的PCSK9抑制劑Enlicitide能夠強效降低低密度脂蛋白膽固醇水平，提升已有心血管疾病（低密度脂蛋白控制目標1.4mmol/L以下），以及心血管疾病高危風險人群（低密度脂蛋白控制目標1.8以下）的血脂控制達標率。也就是說，這個藥物既可以用于心血管疾病的二級預防，也可以用于一級預防。
與此同時，Enlicitide除了降低低密度脂蛋白以外，還能夠降低殘余膽固醇導致的心血管疾病風險，非高密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白b，特別是脂蛋白a的下降，還會進一步帶來更多的降脂獲益和心血管獲益。
需要注意的是，納入研究的這些參與者，本身就已經在服用中等強度或高強度的他汀，也就是說，Enlicitide的這種顯著降脂作用，是在他汀作用基礎上實現的，這表明該藥物和他汀類藥物具有良好的協同作用，能夠在他汀基礎上進一步使低密度脂蛋白膽固醇降低50%左右。
在用藥安全性方面，Enlicitide在三期臨床過程中，其安全性結局與安慰劑無顯著性差異。
此次發表的三期臨床試驗結果，證明了Enlicitide在降脂方面的顯著作用，相比注射給藥的PCSK9抑制劑類，口服給藥的方式更易于患者接受，而且相比傳統的他汀+依折麥布的組合，Enlicitide能夠在他汀基礎上，使低密度脂蛋白膽固醇下降50%左右，還能夠進一步降低載脂蛋白B，脂蛋白a等殘余膽固醇風險，相比而言，是一種具有巨大潛力的他汀聯合用藥選擇。
三期臨床試驗成功后，相信該藥物離獲批上市也就不遠了，相信在不久的將來，該藥物就會上市，為心血管疾病預防的降脂藥物治療，帶來新的用藥選擇，希望進一步的臨床追蹤研究，能夠證明該藥物不但能夠降脂，還能夠帶來明確的心血管疾病預防獲益，到了那個時候，這個藥物將會成為他汀真正的“最佳搭檔”，為心血管疾病的預防帶來更多的新希望。
參考文獻：
- William E. Boden, Exploring a New “Reef” in Dyslipidemic Risk Reduction,
- New England Journal of Medicine, 394, 6, (597-599), (2026).
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