在美國印第安納州的鄉(xiāng)間，生活著一個長期保持傳統(tǒng)生活方式的群體——阿米什人（Amish

他們18世紀(jì)從歐洲遷至北美，至今仍拒絕電力、汽車等現(xiàn)代技術(shù)，且極少與外界通婚。這種相對封閉的繁衍環(huán)境，為罕見基因表型的研究提供了絕佳樣本。

圖注：阿米什人主要生活在美國的賓夕法尼亞、俄亥俄和印第安納等地，他們拒絕許多現(xiàn)代技術(shù)，強調(diào)簡單生活。他們的外貌以樸素、保守的服裝為特征[1]。

9年前，針對這一阿米什人社群的一項研究發(fā)現(xiàn)：在部分長壽的阿米什人體內(nèi)，一種名為PAI-1的蛋白水平顯著低于常人，而這種天然的低PAI-1狀態(tài)，不僅讓他們更健康，中位壽命還比其他族人延長7至10年

依據(jù)這一遺傳學(xué)路徑，此前派派報道多次的Juvenescence公司近日宣布開發(fā)出了口服PAI-1抑制劑MDI-2517，目前已成功完成I期臨床試驗，結(jié)果顯示安全性、耐受性良好，且每日只需服用一次[3]。

圖注：Juvenescence公司官網(wǎng)發(fā)布臨床結(jié)果

所以，PAI-1到底是什么，抑制它真的能長壽嗎？跟著派派一起往下看。

PAI-1：掌控衰老與纖維化的“雙面人”

先來說說PAI-1到底是個啥，其實在正常的生理活動中，PAI-1可以算是個大好人，扮演著重要的“止血”角色。通俗地說，當(dāng)我們的血管受損時，身體會形成血塊（纖維蛋白）來堵住傷口；而出血停止后，體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)會激活，把多余的血塊溶解掉，防止血管堵塞[4]。

圖注：通過阻斷tPA和uPA激活纖溶酶原，調(diào)控血管損傷后的血栓形成與清除平衡，并影響細(xì)胞周邊的蛋白水解、組織重塑和炎癥反應(yīng)。

但凡事過猶不及。隨著年齡增長或在疾病狀態(tài)下，PAI-1的水平會持續(xù)升高。這時它就從一個維持平衡的“守護者”，變成了推動衰老的“破壞者”。

一方面，它會導(dǎo)致血塊無法被有效清除，極大增加心血管疾病和血栓的風(fēng)險；另一方面，PAI-1會直接驅(qū)動組織纖維化，阻礙細(xì)胞外基質(zhì)（如膠原蛋白）的正常降解，使其過度堆積，導(dǎo)致器官變硬并逐漸喪失功能，在慢性腎病、肺纖維化、肝纖維化等疾病中都有著明確的體現(xiàn)[5]。

圖注：PAI-1通過相互關(guān)聯(lián)的機制驅(qū)動心血管衰老：促進血管僵硬、加劇衰老和實現(xiàn)免疫逃避。

了解到PAI-1 積聚對人體的危害，我們就能明白阿米什人的長壽秘密究竟有多么珍貴了。前文提到他們因PAI-1狀態(tài)而長壽，其根源在于該家族中存在一種SERPINE1 基因（負(fù)責(zé)編碼 PAI-1 蛋白）的功能缺失突變[2]。

圖注：與未受影響的參與者相比，SERPINE1基因無義突變雜合子攜帶者的平均循環(huán)血漿PAI-1水平降低了50%

攜帶該突變的成員，體內(nèi) PAI-1 水平天生比常人低約50%，他們幾乎完全免于2型糖尿病的困擾，心血管系統(tǒng)更健康，連白細(xì)胞中的端粒都比常人長了10%。并且，他們的平均壽命達到了85歲，比沒有該突變的親屬多活了整整10年

圖注：伯爾尼阿米什家族擴展成員的死亡年齡與SERPINE1基因型狀態(tài)的關(guān)系。

在抗衰研究中，這種“天然功能缺失卻未帶來負(fù)面后果，反而更長壽”的案例較為罕見。它表明至少在某種遺傳與環(huán)境背景下，長期抑制PAI-1水平可能是安全的，甚至是有益的。

那么，如果能通過藥物復(fù)刻這種天然的“長壽突變”，是否就能治療、預(yù)防相關(guān)的慢性疾病，進而達到延緩衰老的愿景？Juvenescence的MDI-2517，正是為此而來。

MDI-2517：每天一粒的抗衰“狙擊槍”

對于PAI-1，Juvenescence已有長達數(shù)年的藥物研發(fā)和精密布局。早在2022年3月，公司便宣布向初創(chuàng)公司MDI Therapeutics提供高達900萬美元的A輪融資，聯(lián)手推進這款強效、高選擇性的小分子PAI-1抑制劑（即MDI-2517）走向臨床[6]。

在早期的臨床前研究中，MDI-2517就已展現(xiàn)出了一系列樂觀指標(biāo)：在針對系統(tǒng)性硬化癥（一種嚴(yán)重的自身免疫性纖維化疾病）的動物模型中，它能顯著減少皮膚和肺部的纖維化，效果甚至優(yōu)于現(xiàn)有的一些標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[7]。

帶著亮眼的臨床前成績，MDI-2517 在2024年6月迎來了其關(guān)鍵的“人體首秀”——啟動 I 期臨床并完成首位志愿者給藥。

圖注：臨床試驗

在2026年1月成功完成的I期隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中，MDI-2517不僅證實了藥物在健康人身上的絕對安全性與耐受性，還坐實了其“每日一次”的簡單給藥潛力。這為后續(xù)在患者身上進行長期試驗鋪平了道路[8]。

趁熱打鐵，公司聯(lián)合多位研發(fā)高管計劃在2026年晚些時候正式啟動II期“概念驗證”試驗，直接在代謝和纖維化疾病患者中檢驗MDI-2517的實際療效，這將是決定該藥物命運的下一個關(guān)鍵節(jié)點[9]。

圖注：Juvenescence研發(fā)團隊

狂砸2.2億美元：Juvenescence的抗衰藍(lán)圖

說完了MDI-2517，我們再來盤盤Juvenescence這家公司。作為我們多次報道過的長壽科技巨頭，能把PAI-1這樣的前沿靶點穩(wěn)穩(wěn)推進臨床，背后離不開強大的資金和研發(fā)實力支撐。

自成立以來，Juvenescence已累計獲得超過2.2億美元（約合人民幣15億元）的雄厚融資，其聯(lián)合創(chuàng)始人就包括知名投資人Jim Mellon（英國億萬富翁企業(yè)家、投資者）。這筆巨資賦予了其進行長遠(yuǎn)布局的戰(zhàn)略自由，使其能同時進行內(nèi)部孵化、外部并購和廣泛合作，構(gòu)建起一個龐大的“抗衰老生態(tài)系統(tǒng)”。

圖注：Juvenescence官網(wǎng)公布的突破性療法

如果你以為他們只是靠著PAI-1“一招鮮”，那就太小看這幫資本巨鱷了。在強大的AI發(fā)現(xiàn)引擎驅(qū)動下，其研發(fā)管線已形成全面圍剿衰老核心機制的多元化布局[8]:

口服外源性酮（酮處方），靶向心力衰竭。這是與全球頂尖的巴克衰老研究所（Buck Institute）合作研發(fā)的項目。旨在通過優(yōu)化人體代謝途徑來恢復(fù)心臟功能，目前已推進至臨床0期（Ph0）。

GDF-15單抗及小分子，靶向肌肉萎縮。與BYOMASS合作，通過干預(yù)GDF軸來恢復(fù)細(xì)胞的“年輕信號”。目前正處于關(guān)鍵的IND-enabling（新藥臨床申報準(zhǔn)備）階段，隨時準(zhǔn)備殺入人體試驗。

CD38抑制劑，靶向類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。同樣是攜手巴克衰老研究所，這款口服小分子藥物旨在逆轉(zhuǎn)炎癥，而CD38作為NAD+代謝和衰老炎癥領(lǐng)域的核心靶點，其抑制劑的研發(fā)的也為抗衰研究提供了新的方向，目前該項目處于臨床前階段。

縮醛磷脂前體，靶向阿爾茨海默病。與著名的貝克心臟與糖尿病研究所（Baker Heart & Diabetes Institute）合作，這是一款能夠穿透血腦屏障的前體藥物，直擊神經(jīng)退行性病變的核心驅(qū)動因素，目前也處于臨床前階段。

圖注：核心管道

結(jié)語

從印第安納州鄉(xiāng)間的遺傳學(xué)奇跡，到現(xiàn)代實驗室中的分子篩選，PAI-1 已走過一段漫漫長路。

雖然新藥研發(fā)道阻且長，一個剛過臨床 I 期的藥物距離真正面世也還有無數(shù)的關(guān)卡要闖，但 Juvenescence 正在做的，是給健康衰老提供另一種可能。在不遠(yuǎn)的將來，通過每天吞下一粒藥片來干預(yù)衰老進程，或許不再是遙不可及的夢。