臨床試驗的主要結果發表后，干預措施的長期療效和安全性問題可能仍未得到解答。研究者通常會基于延長隨訪的數據發表后續研究報告（后稱“擴展研究”）；然而，目前尚無針對此類擴展研究報告的指南。

2026年2月，JACC（IF=22.3）發表了一篇系統綜述和共識指導，對發表在7種高分醫學期刊上的心血管領域擴展研究報告進行了分析，并給出了開展此類研究的建議。

原文鏈接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.12.012

研究方法

文獻檢索及研究特征提取

檢索MEDLINE數據庫中，2019年1月1日至2023年10月24日發表于7種高分期刊（NEJM、Lancet、JAMA、Circulation、EHJ、JACC和JAMA Cardiology）的文獻，篩選出所有延長隨訪期的心血管隨機對照試驗。

擴展報告被定義為在主要結果發表后，提供額外隨訪數據的論文。

從每項試驗的主要結果及擴展報告中提取研究特征：試驗簡稱、納入患者數、主要假設、對照組、組數、主要終點、隨訪時間與失訪率（>10%）、資金來源、交叉治療病例數量（是否經研究者明確允許）、主要事件數量，以及主要結果與擴展報告結果的一致性。

事后研究

回顧NEJM、Lancet、JAMA上發表于2019年的隨機對照試驗，檢索并統計這些試驗截至2025年9月30日前發表在任何期刊上的擴展報告。

研究結果

篩選1388篇論文后，確定了來自64項試驗的69篇擴展報告。

研究特征

這些研究涵蓋了廣泛的心血管主題，其中以冠心病最為常見（n=20）。干預措施包括醫療器械（n=40）、藥物（n=22）、手術（n=16）、或治療策略（n=8）。

隨訪時間差異很大，主要結果中最常見的隨訪時間為1年（n=23），擴展報告的隨訪時間包括2年（n=4）、3年（n=4）、5年（n=9）或約10年（n=6）。

圖.主要結果和擴展報告的隨訪時間

大多數擴展報告（n=53）探討了與主要結果報告相同/相似的主要終點。

7份擴展報告來自非隨機、開放標簽的擴展研究，即完成藥物試驗初始隨訪計劃后，所有患者（包括原先使用安慰劑的患者），均被邀請繼續使用陽性藥物并進行隨訪。

約一半的擴展報告（n=38）是預先計劃好的，但通常缺乏詳細的說明，僅10份擁有擴展研究專用的統計分析計劃或方案。

大多數擴展報告（n=44）的隨訪數據的收集方式與主要結果相同；24項擴展報告采用了不同的方法。幾乎所有擴展報告（n=68）的主要和關鍵次要結局的對比都為優效性假設。

大多數擴展報告（n=54）的主要結果基于意向性分析（ITT）或改良意向性分析（mITT）。16項擴展研究使用了ITT以外的替代分析方法。

延長隨訪的主要挑戰之一是失訪帶來的混雜效應，若未適當考量，可能導致組間不平衡并產生有偏倚的效應估計。50項報告了失訪數據的擴展報告中，10項失訪率>10%。延長隨訪的另一挑戰是更換治療方案越來越常見，18項擴展報告明確允許了治療方案的更換。

39項擴展報告進行了Landmark分析，這類分析將治療對比的隨訪起點設定在主要結果的隨訪結束點。此外，調查的所有擴展報告中均未進行多重性校正來控制I類錯誤。

多數情況下，擴展報告與主要結果中的治療效應一致（n=45），但也有12項研究的延長隨訪結果改變了結論。

事后研究結果

2019年抽取的84項研究中，19項研究后續發表了擴展報告，還有4項本身為擴展報告。2019年NEJM、Lancet、JAMA發表的試驗中，分別有7/40項、7/22項、5/19項在之后發表了擴展報告。

擴展研究及其報告的考量要點

該研究為首次針對心血管疾病隨機試驗擴展報告的系統性調查。擴展報告整合了超出原始試驗發表數據范圍的額外隨訪數據。研究表明，當前實踐存在極大的多樣性。這一證據基礎為未來如何規劃擴展研究、分析和報告中實現質量提供了見解。

表.擴展研究及其報告的考量要點

研究特征

建議

研究設計

擴展報告的價值

試驗的主要結果通常隨訪期有限，可能缺乏足夠的統計效能以得出確定結論。

全面評估療效和安全性往往需要長期數據的支持。

擴展報告的時間

額外的隨訪期需要足夠長，以達到治療目標，但又不宜過長，以免損害數據的質量和完整性。

某些試驗可能會受益于不止一次的擴展研究。

擴展報告的類型

大多數擴展研究會在同一試驗人群和相同的關鍵終點進行分析。

部分研究可能會在長期隨訪中改變關注的結局終點，如將死亡率作為更重要的評估指標，或從替代終點轉向臨床結局事件。

開放標簽擴展研究

藥物試驗可能會進行非隨機、開放標簽擴展研究，此類研究中所有受試者均接受陽性藥物治療，通常側重于安全性評估。

由于缺乏同期對照組，及潛在的選擇偏倚，此類研究的結果可靠性受限，所以通常不推薦擴展研究采用開放標簽設計。

研究分析

目標的預先設定

任何擴展報告都能從明確預設研究目標中獲益，即使其并非原始試驗的一部分。建議每項擴展研究都制定具體的研究方案和統計分析計劃。

失訪與不依從

更長的隨訪期會增加患者退出和/或不依從的風險，對獲得可靠的治療對比結果形成阻礙。擴展研究應致力于最大限度地減少這些復雜情況。

更換治療方案

部分對照組患者可能會更換計劃之外的陽性治療，尤其是器械試驗。這會嚴重損害治療對比的有效性，所以要盡可能避免這種情況。

若主要結果報告了確證的療效，從倫理角度，或可考慮更換方案內的治療。

I類錯誤控制

任何擴展報告都應包含整合其原始試驗數據的多重性校正。

但通常情況下，擴展報告不會嘗試對原始試驗和擴展研究進行整體的I類錯誤控制，這可能值得進一步探討。

ITT的替代方法

隨著不依從和更換治療方案的增加，ITT效用降低。

替代方法需要精確定義，并盡量避免潛在偏倚。

應考慮采用能夠提高符合方案集分析有效性的前沿分析方法。

統計模型的變更

主要結果報告的分析策略可能不再適用于擴展報告，如，比例風險假設可能不再成立。應預見可能存在的此類問題并預設替代分析方法。

研究報告

非劣效性假設

部分原始試驗對主要結局提出了非劣效性假設，但擴展報告中很少見非劣效性假設。

擴展研究中似乎應該使用優效性檢驗，因為主要結果是明確已知的，事后分析中很難預設一個有意義的非劣效性閾值。

Landmark分析

擴展報告常使用Landmark分析來評估擴展期的治療差異。

這種方法適合描述性結果的呈現，但需謹慎解讀，因為該分析并不直接構成對原始隨機分組的有效對比。

數據收集

部分擴展研究需要流程簡化、成本更低的隨訪和數據收集策略。只要研究目標不因數據質量下降而受損，且關鍵結局數據無缺失，這種簡化是可接受的。

結論一致性

許多擴展報告會得出與主要結果相同的結論，為短期與長期效應的一致性提供有價值的保證。

部分擴展研究可能因統計效能提高而獲得更強的治療獲益/危害證據，也可能會觀察到初始效應在長期隨訪中減弱。

參考文獻： J Am Coll Cardiol. 2026 Feb 3:S0735-1097(25)10426-9. doi: 10.1016/j.jacc.2025.12.012.