我們的大腦就像一個(gè)用了很多年的老房子，每一間房間、每一件東西，年輕時(shí)都規(guī)規(guī)矩矩、井井有條。可隨著一天天變老，家里的規(guī)矩和布局都會(huì)慢慢亂掉。

2026年3月11日，索爾克生物研究所Joseph R. Ecker在國際頂刊《Cell》發(fā)表Cell-type-specific transposon demethylation and TAD remodeling in aging mouse brain。

核心發(fā)現(xiàn)：研究整合了數(shù)十萬個(gè)單細(xì)胞的表觀遺傳與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)衰老不僅源于基因組包裝的松散（轉(zhuǎn)座元件去甲基化）與結(jié)構(gòu)僵化（TA邊界增強(qiáng)），更存在顯著的區(qū)域差異，即不同腦區(qū)的同類細(xì)胞衰老速度并不一致。利用深度學(xué)習(xí)模型，研究實(shí)現(xiàn)了對(duì)衰老軌跡的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。

小鼠大腦衰老的多模態(tài)單細(xì)胞時(shí)空?qǐng)D譜

利用先進(jìn)的snmC-seq3測(cè)序技術(shù)，對(duì)不同年齡段小鼠的8個(gè)核心腦區(qū)進(jìn)行了堿基分辨率級(jí)別的“深度掃描”。研究人員整合了逾20萬個(gè)細(xì)胞核的DNA甲基化與染色質(zhì)三維構(gòu)象數(shù)據(jù)并結(jié)合近90萬個(gè)細(xì)胞的 間轉(zhuǎn)錄組信息，構(gòu)建了一個(gè)跨維度的大腦衰老全景圖譜。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老并非全腦同步，而是具有顯著的細(xì)胞類型與區(qū)域特異性。以炎癥基因 Il33 為例，其在老年大腦特定區(qū)域的爆發(fā)，正是由于基因組物理結(jié)構(gòu)的松動(dòng)與調(diào)控開關(guān)的失靈。

這一圖譜為精準(zhǔn)定位大腦衰老的故障坐標(biāo)提供了前所未有的數(shù)字化導(dǎo)航資源。

腦衰老過程中基因組“暗物質(zhì)”失控的核心機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化作為封印逆轉(zhuǎn)座子（如 LINE1）的關(guān)鍵表觀遺傳修飾，在衰老過程中表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞類型及區(qū)域特異性脫落。

具體而言，興奮性神經(jīng)元（尤其是海馬區(qū)域）的去甲基化現(xiàn)象最為突出，導(dǎo)致原本沉默的轉(zhuǎn)座元件被非法激活，并伴隨染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的松散。這種“封印解除”并非全腦同步：皮層神經(jīng)元在衰老早期便加速失控，而紋狀體細(xì)胞則在晚期才表現(xiàn)出顯著漂變。

更重要的是，這些復(fù)活的遺傳片段會(huì)觸發(fā) cGAS-STING 信號(hào)通路，將基因組不穩(wěn)定性轉(zhuǎn)化為慢性神經(jīng)炎癥。這一發(fā)現(xiàn)證明，大腦衰老不僅是基因表達(dá)的改變，更是轉(zhuǎn)座元件引發(fā)的內(nèi)源性免疫風(fēng)暴。

研究意義

這項(xiàng)研究通過構(gòu)建大腦衰老多模態(tài)圖譜，數(shù)字化地揭示了衰老的時(shí)空邏輯：研究發(fā)現(xiàn)，衰老并非全腦同步，而是具有顯著的區(qū)域與細(xì)胞特異性；

這一全景導(dǎo)航不僅鎖定了大腦衰退的分子源頭，更為精準(zhǔn)抗衰老干預(yù)提供了核心靶點(diǎn)坐標(biāo)。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.015

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