2026年2月，JAMA發(fā)表了一篇文章，使用護(hù)士健康研究（NHS）和衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究（HPFS）兩個(gè)隊(duì)列的13萬(wàn)人數(shù)據(jù)，探討了長(zhǎng)期飲用咖啡和茶，與癡呆癥和認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)：含咖啡因咖啡和茶的攝入量增加，與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)降低、認(rèn)知功能輕度提升相關(guān)。在中等攝入水平時(shí)關(guān)聯(lián)最為顯著。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2844764

01

研究背景

癡呆癥臨床軌跡通常從主觀認(rèn)知下降開(kāi)始，進(jìn)展為輕度認(rèn)知障礙，最終發(fā)展為臨床癡呆。其最常見(jiàn)的原因是阿爾茲海默癥（AD）。

咖啡含有咖啡因和多酚等生物活性化合物，可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥來(lái)提供神經(jīng)保護(hù)作用，研究顯示該作用可能影響AD的發(fā)病過(guò)程。

對(duì)于咖啡和咖啡因攝入與認(rèn)知健康的關(guān)聯(lián)，幾項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果并不一致，相關(guān)劑量-反應(yīng)關(guān)系在不同研究中也存在差異。且大多研究存在單次飲食評(píng)估、隨訪期較短等局限性。

在隨訪期長(zhǎng)達(dá)43年、重復(fù)飲食評(píng)估和認(rèn)知評(píng)估數(shù)據(jù)的兩項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究NHS和HPFS中，本研究假設(shè)：含咖啡因咖啡、茶和咖啡因攝入量增加與較低的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)、更好的認(rèn)知功能相關(guān)。

02

研究方法

該前瞻性研究納入NHS（招募121,700名30-55歲的女性注冊(cè)護(hù)士）和HPFS（招募51,529名40-75歲的男性衛(wèi)生專業(yè)人員）中的參與者。

使用首次評(píng)估飲食的時(shí)間點(diǎn)作為基線（NHS：1980年；HPFS：1986年）。每?jī)赡臧l(fā)放一次問(wèn)卷，收集生活方式因素和健康狀況信息。

排除標(biāo)準(zhǔn)：癌癥、帕金森病或癡呆癥病史；報(bào)告不合理的總能量攝入（NHS：<500或>3500千卡/天；HPFS：<800或>4200千卡/天）；缺失含咖啡因攝入數(shù)據(jù)。

咖啡、茶和咖啡因的攝入量

飲食攝入量使用經(jīng)驗(yàn)證的半定量食物頻率問(wèn)卷（FFQs）進(jìn)行評(píng)估，基線和此后每2-4年發(fā)放一次。咖啡因攝入量由咖啡、茶、蘇打水和巧克力的消費(fèi)頻率乘以每份的咖啡因含量，然后求和得出。

主要暴露因素是含咖啡因咖啡、不含咖啡因咖啡和茶的攝入量。次要暴露因素為總咖啡因攝入量。

癡呆癥與認(rèn)知功能

主要結(jié)局是癡呆癥。癡呆癥病例通過(guò)死亡記錄和每?jī)赡暌淮巫晕覉?bào)告的癡呆癥診斷來(lái)確認(rèn)。

次要結(jié)局為主觀認(rèn)知下降和客觀認(rèn)知功能。

主觀認(rèn)知下降使用問(wèn)卷評(píng)估，問(wèn)卷涵蓋一般記憶、執(zhí)行能力、注意力和視覺(jué)空間技能，總分7分；分?jǐn)?shù)越高表示感知到的認(rèn)知下降越明顯。主觀認(rèn)知下降定義為平均分≥3分。

NHS隊(duì)列17,139名>70歲的參與者中，通過(guò)基于電話的認(rèn)知測(cè)試對(duì)其客觀認(rèn)知功能進(jìn)行了評(píng)估。該評(píng)估在1995-2008年分四輪進(jìn)行，包括6種測(cè)試：認(rèn)知狀態(tài)電話訪談（TICS；評(píng)分范圍0-41分）及其十詞列表的延遲回憶；東波士頓記憶測(cè)試（EBMT）的即時(shí)回憶和延遲回憶；語(yǔ)言流暢性測(cè)試；數(shù)字廣度倒背測(cè)試。本研究使用了3個(gè)認(rèn)知評(píng)分：整體認(rèn)知（綜合所有測(cè)試）、言語(yǔ)記憶（EBMT和TICS）、TICS評(píng)分。

統(tǒng)計(jì)分析方法

將咖啡、茶和咖啡因的攝入量作為時(shí)變協(xié)變量進(jìn)行建模。將含咖啡因咖啡攝入量按照四分位數(shù)分組，不含咖啡因咖啡、茶攝入量按照三分位數(shù)分組。

使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較不同攝入水平的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)。模型通過(guò)當(dāng)前問(wèn)卷周期的月份年齡和日歷時(shí)間聯(lián)合分層，以調(diào)整年齡和時(shí)期效應(yīng)。

• 模型1：調(diào)整基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、家族史和總能量攝入；

• 模型2：在模型1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整生活方式因素、飲食質(zhì)量、社會(huì)因素、臨床合并癥。每類飲品的模型還額外調(diào)整了其他含咖啡因飲料的攝入量。

使用廣義估計(jì)方程模型（GEE）分析主觀和客觀認(rèn)知功能。模型采用非結(jié)構(gòu)化工作相關(guān)性矩陣和穩(wěn)健方差估計(jì)量，以考量個(gè)體內(nèi)的重復(fù)測(cè)量。

評(píng)估主觀認(rèn)知下降時(shí)擬合了具有對(duì)數(shù)鏈接的GEE模型，估計(jì)其患病率比（prevalence ratios）及95%置信區(qū)間（CI），該比值與主觀認(rèn)知評(píng)分3分的增量相對(duì)應(yīng)。客觀認(rèn)知測(cè)量指標(biāo)使用具有恒等鏈接的GEE模型來(lái)量化多因素調(diào)整后的平均差。GEE模型針對(duì)上述相同的協(xié)變量進(jìn)行了調(diào)整。

通過(guò)在兩個(gè)隊(duì)列合并的數(shù)據(jù)集中擬合限制性立方樣條模型，并調(diào)整上述協(xié)變量，評(píng)估咖啡因和含咖啡因飲品攝入量與結(jié)局之間潛在的非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。

03

研究結(jié)果

本研究共納入131,821名參與者，包括NHS的86,606名女性參與者（平均46.2歲），和HPFS的45,215名男性參與者（平均53.8歲）。

咖啡、茶攝入量與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

43年的隨訪中（4,327,851人年；中位隨訪36.8年），共發(fā)生11,033例癡呆癥（NHS 7,975例，HPFS 3,058例）。

按含咖啡因咖啡攝入量四分位數(shù)分組，從低到高各組癡呆癥發(fā)病率分別為330/10萬(wàn)人年、298/10萬(wàn)人年例、229/10萬(wàn)人年、141例/10萬(wàn)人年。

在多因素調(diào)整分析顯示，較高的含咖啡因咖啡攝入量與更低的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。匯總兩個(gè)隊(duì)列后，與最低四分位組相比，從低到高其他三組的癡呆癥HR分別為0.98（95%CI 0.93-1.04），0.81（95%CI 0.78-0.85），0.82（95%CI 0.76-0.89）。

較高的茶攝入量也與更低的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。按茶攝入量三分位數(shù)分組，從低到高各組癡呆癥發(fā)病率分別為321/10萬(wàn)人、218/10萬(wàn)人、201/10萬(wàn)人。與最低三分位組相比，其他組癡呆癥HR為0.91（95%CI 0.86-0.96），0.86（95%CI 0.83-0.90）。

無(wú)咖啡因咖啡的攝入量與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

表.飲食攝入量與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

咖啡、茶攝入量與主觀認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)

含咖啡因咖啡、茶的攝入量與主觀認(rèn)知下降的關(guān)聯(lián)，總體上與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)相似。合并兩個(gè)隊(duì)列后，含咖啡因咖啡攝入量四分位組的主觀認(rèn)知下降患病率分別為9.5%，9.8%，8.7%，7.8%。多因素調(diào)整分析顯示，與最低四分位組相比，含咖啡因咖啡攝入量最高四分位組主觀認(rèn)知下降的患病率比為0.85（95%CI 0.78-0.93; P<0.001）。

茶攝入量三分位組的主觀認(rèn)知下降患病率分別為9.5%，9.2%，8.1%。攝入量最高與最低組主觀認(rèn)知下降的患病率比為0.86（95%CI 0.80-0.93; P<0.001）。

無(wú)咖啡因咖啡攝入量三分位組患病率分別為8.5%，8.8%，9.7%，攝入量最高與最低組的患病率比為1.16（95%CI 1.08-1.24; P<0.001）。

表.飲食攝入量與主觀認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)

咖啡、茶攝入量與客觀認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)

NHS隊(duì)列中，較高的含咖啡因咖啡攝入量與客觀認(rèn)知表現(xiàn)輕度提升相關(guān)。最高四分位組的TICS評(píng)分比最低四分位組高0.11分（95%CI 0.01-0.21]；P=0.03）。鑒于TICS評(píng)分年平均下降幅度約為0.18分，這一差異相當(dāng)于約0.6年內(nèi)觀察到的認(rèn)知下降。較高攝入量與整體認(rèn)知評(píng)分的關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)相似的趨勢(shì)，但最高與最低攝入量組未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

與最低三分位組相比，茶攝入量最高三分位組的以下評(píng)分顯著更高：TICS評(píng)分高0.16分，言語(yǔ)記憶評(píng)分高0.05分，整體評(píng)分高0.04分。

與最低三分位組相比，無(wú)咖啡因咖啡攝入量最高三分位組的言語(yǔ)記憶評(píng)分低0.03分（P=0.01）。

劑量反應(yīng)關(guān)系

含咖啡因咖啡、茶或咖啡因的攝入量與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)呈非線性負(fù)相關(guān)。

與不飲用相比，每日飲用約2-3杯含咖啡因咖啡、1-2杯茶，或攝入300mg/d咖啡因的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)最低，更高攝入水平未觀察到風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。

主觀和客觀功能認(rèn)知方面觀察到相似的非線性關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步支持了每日攝入2-3杯含咖啡因咖啡（約含300毫克咖啡因）與最佳認(rèn)知功能相關(guān)的觀點(diǎn)。

劑量反應(yīng)分析中，無(wú)咖啡因咖啡未與較低的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)或更好的認(rèn)知表現(xiàn)顯著相關(guān)。

04

在兩項(xiàng)擁有重復(fù)飲食評(píng)估和長(zhǎng)期隨訪的大型前瞻性隊(duì)列研究中，較高水平的含咖啡因咖啡、茶和咖啡因攝入，與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。最強(qiáng)關(guān)聯(lián)出現(xiàn)在中等攝入量水平；在更高的攝入水平上未觀察到額外益處。這些關(guān)聯(lián)獨(dú)立于遺傳易感性以及癡呆癥和認(rèn)知下降的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，且研究結(jié)果在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中保持一致。

本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，都報(bào)告了咖啡因和咖啡攝入對(duì)認(rèn)知下降具有保護(hù)性作用。但先前的研究通常將咖啡攝入二分法處理，限制了劑量反應(yīng)關(guān)系的探討。本研究使用兩項(xiàng)包含詳細(xì)且重復(fù)飲食評(píng)估的隊(duì)列，觀察到攝入水平之間存在非線性負(fù)相關(guān)關(guān)系，且在更高攝入水平上并未出現(xiàn)增量差異。這種模式在生物學(xué)上是合理的，咖啡因、咖啡和茶中生物活性化合物的吸收、運(yùn)輸、代謝和儲(chǔ)存存在生理上限。此外，過(guò)量攝入咖啡因可能對(duì)睡眠質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響或增加焦慮，從而可能抵消其潛在的神經(jīng)保護(hù)益處。

研究局限性

• FFQs未能捕獲茶的具體類型或咖啡制備方法的具體細(xì)節(jié)，可能影響咖啡因及其他生物活性化合物的濃度，研究無(wú)法進(jìn)行飲品的亞型分析。

• 無(wú)法完全排除反向因果關(guān)系的可能性。

• 仍可能存在未測(cè)量因素引起的殘余混雜。

• 觀察性研究無(wú)法確立因果關(guān)系。

• 客觀認(rèn)知測(cè)試僅在NHS隊(duì)列中進(jìn)行，限制了相關(guān)結(jié)果的獨(dú)立驗(yàn)證。

• 癡呆癥的確定依賴于死亡記錄和自我報(bào)告的經(jīng)醫(yī)療記錄確認(rèn)的醫(yī)生診斷。可能存在癡呆狀態(tài)的錯(cuò)誤分類，且研究無(wú)法單獨(dú)評(píng)估AD。

• 隊(duì)列均由單一性別構(gòu)成且主要為衛(wèi)生專業(yè)人員，這可能會(huì)限制研究結(jié)果的普適性。

05

研究結(jié)論

含咖啡因咖啡和茶的攝入量增加，與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)降低、認(rèn)知功能輕度提升相關(guān)。在中等攝入水平時(shí)，這種關(guān)聯(lián)最為顯著。

參考文獻(xiàn)：JAMA. 2026 Feb 9:e2527259. doi: 10.1001/jama.2025.27259.