安全且耐受！法國學者發文：極具吸引力的膽道癌治療靶點

近日，法國喬治-弗朗索瓦·勒克萊爾癌癥中心研究學者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Phase Ib multicenter study of anti-TIM-3 (S095018/Sym023) in combination with anti-PD-1 (Sym021) in patients with advanced/metastatic recurrent biliary tract cancer”，本研究中，研究人員發現在既往未接受過抗 PD-(L)1 治療的晚期/轉移性復發性膽管癌患者中，PD-1/TIM-3 雙重抑制具有可耐受性，但抗腫瘤活性有限。

膽道癌治療新進展：免疫聯合化療成一線新方案

01

膽道癌（BTC）包括肝內膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌。它們占所有胃腸道惡性腫瘤的比例不到 5%，是預后不良的侵襲性腫瘤。多年來，晚期/轉移性 BTC 患者的標準一線治療僅限于吉西他濱和順鉑的化療。然而，化療的效果有限，中位總生存期（OS）約為 11 個月。最近，免疫療法和靶向療法改變了 BTC 的治療。KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 兩項 III 期臨床試驗表明，在化療中加入程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑可提高 OS，確立了吉西他濱/順鉑聯合度伐利尤單抗或帕博利珠單抗作為一線治療方案。

研究結果

02

截至 2024 年 9 月 25 日，共有 35 名復發性膽道癌患者（34 例為 4 期疾病，1 例未知）接受了 S095018 聯合 Sym021 的治療。其中 34 例為膽管癌，1 例為膽囊腺癌。患者中位年齡為 66 歲（范圍 47 至 76 歲）。13 名患者（37.1%）的 ECOG 體能狀態評分為 0，22 名患者（62.9%）為 1 分。所有患者均未接受過 PD-1/L1 抑制劑治療。所有患者均接受過既往系統治療。13 名患者（37.1%）接受過 1 次既往抗腫瘤系統治療，22 名患者（62.9%）接受過≥2 次治療。患者接受研究治療的中位持續時間為 3.2 個月（范圍 0.5 至 25 個月）。截至 2024 年 9 月 25 日，所有患者均已停止研究治療；26 名患者（74.3%）因影像學證實的疾病進展而停藥，5 名患者（14.3%）因臨床進展而停藥。

功效

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在 35 名接受治療的患者中，31 名（88.6%）患者可依據 RECIST V.1.1 標準評估療效。客觀緩解率（ORR）為 5.7%（95%置信區間 1.6%至 18.6%），依據 RECIST V.1.1 和 iRECIST 標準評估結果一致，其中 2 名患者達到部分緩解（PR）。11 名患者（31.4%）病情穩定（SD），其中 5 名患者 SD 持續時間≥6 個月。4 名患者無法評估最佳緩解（BOR）。3 名患者未進行任何基線后評估。

S095018 聯合 Sym021 治療膽道癌患者的臨床療效（依據 RECIST V.1.1 標準）

研究結論

04

總之，在未接受過免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的晚期/轉移性膽管癌（BTC）患者中，Sym021 與 S095018 的聯合使用顯示出適度的臨床活性，并且在腫瘤微環境（TME）中誘導了免疫變化。本研究的關鍵局限性包括樣本量小以及缺乏隨機單藥抗 PD-1 對照組。為了更好地理解 TIM-3 在 BTC 中作為治療靶點的作用，需要開展更大規模的隨機臨床試驗。值得注意的是，盡管有免疫激活的 PD 發現，但本試驗的臨床結果并未提供明確證據支持 TIM-3 抑制劑對未篩選的 BTC 患者抗 PD-1 治療的貢獻。在進一步探索 S095018 免疫療法聯合或不聯合化療在選定患者群體中的應用之前，有必要進行廣泛的分子分析并確定可能預測 BTC 對 TIM-3 靶向治療反應的生物標志物。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012344-24

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