細(xì)胞膜作為細(xì)胞的“城墻”，不僅保護著細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)，還負(fù)責(zé)與外界的物質(zhì)交換。然而，細(xì)胞膜也是脆弱的，許多不利條件都可能導(dǎo)致膜功能受損，甚至是膜泄露。尤其是一種名為“脂質(zhì)過氧化”的條件過度時，細(xì)胞就會啟動一種特殊的鐵死亡程序，進行自我摧毀。

為了防止鐵死亡的隨意發(fā)生，在漫長進化過程中，細(xì)胞也發(fā)展出了兩套預(yù)防工具：一種是谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4），它可以清除已經(jīng)產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物；另一種是鐵死亡抑制蛋白1（FSP1），它負(fù)責(zé)再生細(xì)胞膜上的抗氧化劑，阻止脂質(zhì)過氧化的發(fā)生。

不過，研究人員仍期待能找到促進癌細(xì)胞鐵死亡的方法，以此阻止腫瘤的發(fā)展。

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在最近發(fā)表于《自然-細(xì)胞生物學(xué)》的一篇論文中，德國維爾茨堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)日常飲食中常見的維生素B2（核黃素）可以幫助FSP1發(fā)揮功能，進而在健康條件下避免鐵死亡的發(fā)生。但換一個角度，如果直接阻斷了癌細(xì)胞的維生素B2代謝途徑，就可以特異性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，這為癌癥治療開辟了一種新的思路。

目前科學(xué)界對GPX4的研究較為深入，而對FSP1的調(diào)控機制仍不夠清晰。新研究構(gòu)建了一種特殊的細(xì)胞模型：這些細(xì)胞失去了GPX4的保護，完全依賴FSP1維持生存。在隨后的基因篩選中，他們就能判斷哪些基因?qū)SP1的功能非常關(guān)鍵了。

通過這種篩選方法，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個基因的缺失會顯著影響細(xì)胞對鐵死亡的抵抗能力。其中SCD1參與脂肪酸代謝，其功能喪失會增加細(xì)胞膜中易氧化的多不飽和脂肪酸比例。而RFK則負(fù)責(zé)編碼核黃素激酶，這是維生素B2代謝的關(guān)鍵酶。這個發(fā)現(xiàn)讓研究團隊將目光聚焦到了維生素B2上。

他們發(fā)現(xiàn)，維生素B2在體內(nèi)經(jīng)歷多種代謝途徑后，最終會形成黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。而這個分子是FSP1的關(guān)鍵輔助因子，F(xiàn)AD的存在對維持FSP1的空間結(jié)構(gòu)至關(guān)重要——失去FAD，F(xiàn)SP1的蛋白質(zhì)骨架會變得更加不穩(wěn)定。

當(dāng)研究團隊將細(xì)胞培養(yǎng)在低維生素B2環(huán)境時，F(xiàn)SP1的水平顯著下降，細(xì)胞對鐵死亡的敏感性大幅增加，這種變化在多種癌細(xì)胞中都得了驗證。分析顯示，在維生素B2缺乏條件下，當(dāng)細(xì)胞受到鐵死亡誘導(dǎo)劑攻擊時，特定類型的氧化磷脂會快速積累，而補充維生素B2可以有效預(yù)防這種脂質(zhì)氧化。

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基于對維生素B2代謝通路的理解，研究團隊探索了一種名為玫瑰黃素的化合物。玫瑰黃素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一種天然抗生素，其結(jié)構(gòu)與維生素B2極為相似。

實驗表明，玫瑰黃素可以被細(xì)胞攝取并代謝，最終形成FAD的類似物。這種類似物雖然能夠與FSP1結(jié)合并穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)，但無法支持FSP1的正常酶活性。在正常的維生素B2條件下，只需添加極其微量的玫瑰黃素就能增強癌細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。

這一發(fā)現(xiàn)對癌癥治療有很大的啟示意義。研究者指出，維生素B2這一看似普通的營養(yǎng)素，在細(xì)胞鐵死亡中扮演著如此關(guān)鍵的角色，這也有望推動針對這一代謝通路的抗癌療法。

參考資料：

[1] Skafar, V., de Souza, I., Ghosh, B. et al. Riboflavin metabolism shapes FSP1-driven ferroptosis resistance. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01856-x

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