導(dǎo)讀

3月20日凌晨，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表了中國科大團(tuán)隊(duì)在揭示肝臟清除遞送系統(tǒng)的底層機(jī)制、疼痛呈現(xiàn)顯著的晝夜波動(dòng)兩個(gè)方面取得的重要進(jìn)展。

這是2026年至今

中國科大以第一署名及通訊單位在

Nature、Science、Cell

三大國際頂尖刊物(CNS)上

發(fā)表的第6、第7篇成果

突破體內(nèi)藥物遞送瓶頸！

揭示肝臟清除遞送系統(tǒng)的底層機(jī)制

3月20日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才、朱書、蔣為教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)表題為 “Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors”的研究論文，首次闡明腸道共生菌與腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)共同維持的腸—肝免疫調(diào)控軸，揭示了機(jī)體非特異性清除藥物遞送載體的底層機(jī)制。該研究為破解困擾遞送領(lǐng)域數(shù)十年的核心難題提供了普適性解決方案，顯著提升腫瘤靶向治療、mRNA療法、基因編輯等療法的遞送效率與治療效果，為生物醫(yī)藥遞送技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化開辟新路徑。

圖1.腸道共生菌通過刺激腸道五羥色胺分泌維持肝臟對(duì)遞送載體的清除活性。/ 研究團(tuán)隊(duì)繪制

藥物遞送載體是現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)鍵支撐，能有效解決化療藥物系統(tǒng)毒性高、核酸藥物穩(wěn)定性差、脂溶性藥物生物利用度低等問題，推動(dòng)了腫瘤靶向化療、mRNA疫苗、基因療法等的臨床應(yīng)用。但長期以來，遞送載體給藥后易被機(jī)體快速清除，導(dǎo)致靶標(biāo)組織藥量極低，如現(xiàn)有納米藥物向腫瘤的有效遞送劑量不足總劑量的0.7%，嚴(yán)重制約治療療效，且學(xué)界缺乏安全普適的干預(yù)手段。

研究團(tuán)隊(duì)開展系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，清除小鼠腸道共生菌后，聚合物納米顆粒、脂質(zhì)納米顆粒、溶瘤腺病毒等各類遞送載體的腫瘤遞送效率顯著提升。遞送效率的提升可以直接轉(zhuǎn)化為腫瘤化療、溶瘤病毒療法、蛋白替代療法等抗腫瘤手段的療效提升。多器官基因遞送與體細(xì)胞編輯效率也大幅增加，核心原因是載體的血液循環(huán)能力得到顯著改善。

圖2.活體成像平臺(tái)證明Kupffer細(xì)胞是腸道共生菌驅(qū)動(dòng)載體清除的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。/ 研究團(tuán)隊(duì)收集數(shù)據(jù)并制作

為解析機(jī)制，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于活體成像的單細(xì)胞形態(tài)及載體互作行為定量分析系統(tǒng)，證實(shí)肝臟Kupffer細(xì)胞是腸道菌調(diào)控藥物遞送的終端靶細(xì)胞，腸道菌清除可使其對(duì)遞送載體的攝取能力顯著下降，下降幅度最高可達(dá)70%。進(jìn)一步研究明確，腸道上皮細(xì)胞是感受細(xì)菌信號(hào)并調(diào)控肝臟免疫的核心樞紐，腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的血清素是溝通腸道菌與肝臟免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵信使分子。

研究首次勾勒出完整的腸—肝免疫調(diào)控軸：腸道共生菌激活腸道上皮內(nèi)分泌系統(tǒng)促進(jìn)血清素分泌，血清素進(jìn)而激活肝臟Kupffer細(xì)胞，增強(qiáng)其對(duì)遞送載體的吞噬能力，導(dǎo)致載體循環(huán)受損、遞送效率下降。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，干預(yù)該血清素通路或通過飲食調(diào)控限制色氨酸攝入，均可顯著抑制肝臟Kupffer細(xì)胞對(duì)遞送載體的清除活性，使腫瘤遞送效率提升2-3倍、靶組織基因編輯效率提升10-15倍，在多種療法等模型中均實(shí)現(xiàn)顯著療效提升。

圖3.干預(yù)該調(diào)控軸可廣譜性提升各類藥物載體的遞送效率和最終療效。/ 研究團(tuán)隊(duì)收集數(shù)據(jù)并制作

本研究由汪沁博士、陳子琦博士生、張國榮特任副研究員為共同第一作者，相關(guān)工作獲國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助，中國科大附屬第一醫(yī)院張樹庚主任提供重要支持。

圖4.團(tuán)隊(duì)主要成員在生科院合影。（從左到右：陳子琦博士、蔣為教授、王育才教授、朱書教授、張國榮副研究員、汪沁博士）/研究團(tuán)隊(duì)拍攝

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686

揭秘疼痛的晝夜密碼

許多疼痛患者都有這樣的切身體會(huì)：白天疼痛相對(duì)輕微，可一到夜深人靜，疼痛會(huì)明顯加劇，讓人備受煎熬。疼痛為何會(huì)呈現(xiàn)出如此顯著的晝夜波動(dòng)？其背后的原因一直未被完全闡明。近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張智教授團(tuán)隊(duì)揭開疼痛隨晝夜波動(dòng)的神經(jīng)密碼，相關(guān)成果發(fā)表在了《科學(xué)》上。

研究團(tuán)隊(duì)首先檢測(cè)了疼痛模型小鼠的疼痛敏感性變化，小鼠是夜行性動(dòng)物，晝伏夜出，和人類相反。在白天休息時(shí)，它們對(duì)疼痛格外敏感；而人類作為晝行生物，恰好在夜晚休息時(shí)痛感更強(qiáng)。這說明，疼痛的晝夜差異是生物界的普遍規(guī)律，我們的身體就像裝了“痛感調(diào)節(jié)器”，活動(dòng)時(shí)悄悄把痛感調(diào)弱，休息時(shí)卻不經(jīng)意間將其放大。

那是誰在操控著這個(gè)“痛感調(diào)節(jié)器”呢？答案藏在我們的大腦里。在大腦的下丘腦中，有一個(gè)區(qū)域名為視交叉上核（SCN），它是身體的“主生物鐘”，就像一個(gè)精準(zhǔn)的指揮中心，睡眠、體溫變化、激素分泌的節(jié)律都由它統(tǒng)一調(diào)度。團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的病毒示蹤技術(shù)，成功追蹤出一條從下丘腦生物鐘通往脊髓的疼痛調(diào)控神經(jīng)環(huán)路。這條環(huán)路起始于視交叉上核（SCN），途經(jīng)室旁下區(qū)（SPZ）和下丘腦室旁核（PVN）后，首先抵達(dá)大腦自身的“止痛總開關(guān)”——下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的重要組成區(qū)域腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG），再由此投射至延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVM），最終向下投射到脊髓。脊髓中的上行傳導(dǎo)神經(jīng)元會(huì)將痛覺信號(hào)進(jìn)一步傳回大腦，這是機(jī)體產(chǎn)生疼痛感知的重要環(huán)節(jié)。

更關(guān)鍵的是，由于受到SCN晝夜節(jié)律性活動(dòng)的調(diào)控，這條神經(jīng)環(huán)路上的神經(jīng)元，白天和晚上的活躍程度完全不同，像調(diào)節(jié)音響音量一樣，精準(zhǔn)控制脊髓傳遞的痛覺信號(hào)強(qiáng)弱。SCN白天更興奮，驅(qū)動(dòng)這條環(huán)路把痛覺音量拉滿；而到了夜間，SCN活動(dòng)減弱，痛感也自然降低。正是這種晝夜不一樣的活動(dòng)狀態(tài)，讓疼痛敏感性跟著晝夜起伏。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在白天或晚上人為調(diào)節(jié)這些神經(jīng)元的活動(dòng)時(shí)，小鼠原本的疼痛晝夜差異竟然消失了。這些結(jié)果表明，正是這條神經(jīng)環(huán)路的節(jié)律性活動(dòng)，造成了我們白天和晚上的痛感天差地別。

圖1.下丘腦生物鐘調(diào)控疼痛的晝夜節(jié)律。/研究團(tuán)隊(duì)制作

這一成果不僅揭秘了疼痛的晝夜密碼，也為臨床上優(yōu)化疼痛治療方案、完善時(shí)間療法模式提供了全新的理論依據(jù)。比如，對(duì)于夜間疼痛加劇的患者，或許應(yīng)該在夜晚加大鎮(zhèn)痛藥物的劑量，以達(dá)到“精準(zhǔn)控痛”的效果。

圖2.張智教授（左一）與研究團(tuán)隊(duì)成員在辦公室合影。/中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)新聞中心 鄭鴻潔 芮欣冉拍攝

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部張智教授、晉艷教授、錢俊超研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后衛(wèi)鴻芮、博士生婁倩倩、博士生李樂嫻、博士生唐蘭為該論文的第一作者。該工作還得到了其他團(tuán)隊(duì)成員的大力幫助。該研究得到了安徽省科學(xué)技術(shù)廳、“中國腦計(jì)劃”、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國科學(xué)院、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)和安徽醫(yī)科大學(xué)等多方的資助。

圖3.研究團(tuán)隊(duì)合影。（從左到右：張智教授、晉艷教授、唐蘭博士、婁倩倩博士、李樂嫻博士、衛(wèi)鴻芮博士后）/中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)新聞中心 鄭鴻潔 芮欣冉拍攝

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455

來源：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)