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近半數(shù)JMG患兒陷激素難治困境，臨床治療路徑如何優(yōu)化？

重癥肌無力（MG）是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的慢性自身免疫性疾病，以骨骼肌波動(dòng)性無力和易疲勞為核心特征[1]，發(fā)病年齡在18歲之前的MG稱為青少年重癥肌無力（JMG）[2]。英國一項(xiàng)研究顯示，超五成JMG患者在隨訪期內(nèi)需接受住院治療，這嚴(yán)重干擾了患兒的校園生活與正常成長節(jié)奏[3]。在我國，JMG約占所有MG患者的一半，臨床以糖皮質(zhì)激素為一線治療，但其對(duì)兒童生長發(fā)育的負(fù)面影響及部分患兒對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，即激素難治性重癥肌無力（CRMG），顯著加重了家庭負(fù)擔(dān)并加深了對(duì)學(xué)業(yè)和生活的影響，因此亟需安全有效的治療方案[1,4]。

激素難治性兒童重癥肌無力：高疾病負(fù)擔(dān)下的臨床治療困境

▌糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)成核心診療痛點(diǎn)

兒童正處于生長發(fā)育的關(guān)鍵階段，全身各器官系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，對(duì)糖皮質(zhì)激素的耐受性低于成人，通常會(huì)采用小劑量、短療程的用藥方案，但也仍可能引發(fā)多系統(tǒng)的全身性不良反應(yīng)，如水牛背、滿月臉、體重增加等皮膚及外貌改變；全身性應(yīng)用會(huì)抑制免疫功能，使感染風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性增加，金黃色葡萄球菌、病毒、真菌等引發(fā)的感染更為常見；同時(shí)還會(huì)干擾糖、脂肪的正常代謝，易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)肥胖、血糖異常等代謝問題，多重全身性不良反應(yīng)讓臨床用藥的安全性面臨諸多挑戰(zhàn)[5]。

而在所有不良反應(yīng)中，對(duì)生長發(fā)育的抑制作用尤為突出，造成兒童生長障礙，這也成為患兒家屬與臨床醫(yī)生最主要的顧慮[5]。值得警惕的是，盡管在停用糖皮質(zhì)激素后，其引發(fā)的大部分不良反應(yīng)可逐步緩解甚至消除，但由于兒童生長發(fā)育的特殊性，其造成的負(fù)面影響可能不可逆，這也讓許多家長對(duì)激素治療陷入糾結(jié)處境。

▌糖皮質(zhì)激素為中國JMG一線用藥，存在臨床療效不佳問題

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院開展的一項(xiàng)納入275例JMG患者的大樣本中國隊(duì)列研究，明確了國內(nèi)兒童CRMG的預(yù)測(cè)因素及治療情況。該研究對(duì)2010-2023年確診的JMG患兒臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示在使用激素治療的215例患兒中，44.2%為CRMG[4]。這意味著近半數(shù)接受激素治療的JMG患兒無法實(shí)現(xiàn)癥狀控制，是臨床不可忽視的群體。

研究結(jié)果顯示，CRMG的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素為乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性（OR=2.78，95%CI：1.09-7.05，P=0.033），而單純上瞼下垂則是激素治療敏感的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=2.13，95%CI：1.05-4.32，P=0.003）[4]。這一發(fā)現(xiàn)為臨床早期識(shí)別CRMG高危患者提供了生物標(biāo)志物，也提示了AChR抗體陽性的JMG患者可能更易對(duì)激素產(chǎn)生抵抗。

研究中76例CRMG患兒在激素基礎(chǔ)上聯(lián)用免疫抑制治療（IS）[包括他克莫司、硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等]后，總體應(yīng)答率為65.8%，應(yīng)答率與使用IS的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)：使用≤2種IS的患兒應(yīng)答率達(dá)71.0%，而使用后續(xù)追加IS的患兒應(yīng)答率僅為14.3%[4]。這意味著CRMG患兒若對(duì)前兩種IS無應(yīng)答，后續(xù)更換或追加藥物的有效率將降低。

圖 CRMG患者使用IS治療的反應(yīng)趨勢(shì)

依庫珠單抗治療兒童難治性 gMG Ⅲ期循證依據(jù)

依庫珠單抗作為補(bǔ)體C5抑制劑，可特異性阻斷C5裂解為C5a和C5b，抑制膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，從而阻止補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）突觸后膜結(jié)構(gòu)損傷。針對(duì)兒童難治性AChR抗體陽性gMG的全球多中心、開放標(biāo)簽Ⅲ期研究（NCT03759366），為依庫珠單抗的使用提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1]。

▌研究設(shè)計(jì)及人群入組特征

該研究納入11例12至17歲難治性AChR抗體陽性gMG患者，均滿足美國重癥肌無力基金會(huì)（MGFA）臨床分型Ⅱ-Ⅳ型、12~17歲患者重癥肌無力定量量表（QMG）評(píng)分≥12分，且使用至少一種免疫抑制劑（包括激素）治療失敗或不耐受，其中6例在研究開始時(shí)接受IVIg治療，與未接受IVIg治療的患者大致相當(dāng)[1]。

患者均已按照當(dāng)?shù)孛庖哂?jì)劃接種了流感嗜血桿菌疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，并在開始依庫珠單抗治療前的三年內(nèi)接種了腦膜炎奈瑟菌疫苗。若在啟動(dòng)依庫珠單抗治療前的兩周內(nèi)未完成腦膜炎奈瑟菌疫苗接種，則需在接種后至少兩周內(nèi)接受預(yù)防性抗生素治療。患者采用基于體重的個(gè)體化給藥方案：誘導(dǎo)期每周靜脈輸注1次依庫珠單抗，維持期每2周輸注，10名患者完成了26周的初步評(píng)估治療期并進(jìn)入持續(xù)延長期。主要評(píng)估治療期間的中位治療持續(xù)時(shí)間為169天（范圍167至185天）[1]。

▌研究中觀察到的療效與安全性

• 在主要療效終點(diǎn)上，治療26周時(shí)，QMG評(píng)分最小二乘（LS）均值較基線下降5.8分（SE=1.2，P=0.0004），療效從治療第1周開始顯現(xiàn)（QMG評(píng)分LS均值下降3.6，P=0.0116），并在整個(gè)26周治療期內(nèi)持續(xù)維持。

• 在次要療效終點(diǎn)方面，臨床評(píng)估中，MG-ADL 26周時(shí)LS均值較基線下降2.3（SE=0.6，P=0.0017），MGC 26周時(shí)LS均值較基線下降8.8（SE=1.9，P=0.0007），且上述評(píng)分的改善從治療早期開始并持續(xù)至研究結(jié)束；患者報(bào)告結(jié)局方面，26周時(shí)EQ-5D-Y視覺模擬評(píng)分LS均值較基線提升21.0（P=0.0005），Neuro-QoL問卷評(píng)分26周時(shí)LS均值較基線下降7.7（P=0.0003）；MGFA-PIS評(píng)估方面，在第4周，72.7%的患者顯示改善，第26周時(shí)，所有10名完成治療的患者M(jìn)GFA-PIS評(píng)估均改善，其中7名（70%）達(dá)到了最低癥狀表現(xiàn)；在激素減量方面，至第26周時(shí)，3例患兒因肌無力癥狀改善成功減少了激素用量。

• 在安全性方面，治療期間出現(xiàn)的不良事件均為輕度/中度，且主要與依庫珠單抗無關(guān)。

這項(xiàng)Ⅲ期研究表明依庫珠單抗在降低兒童難治性AChR抗體陽性gMG患者的疾病負(fù)擔(dān)方面有效，且耐受性良好。但該研究也存在一定的局限性，研究納入的樣本量較小，且低齡兒童未被納入研究，同時(shí)研究為開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，缺乏安慰劑對(duì)照，相關(guān)研究結(jié)果仍需更大樣本量、更長隨訪時(shí)間的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，其在低齡兒童中的應(yīng)用效果、長期安全性及聯(lián)合用藥方案也有待后續(xù)探索。

小結(jié)

兒童難治性MG是兒科神經(jīng)免疫領(lǐng)域的治療難題，我國近半數(shù)接受一線激素治療的JMG患兒為激素難治性類型，傳統(tǒng)IS的療效隨用藥數(shù)量增加呈遞減趨勢(shì)，且激素長期使用引發(fā)的生長發(fā)育遲緩等副作用，讓患兒承受沉重的疾病負(fù)擔(dān)。

依庫珠單抗作為靶向補(bǔ)體C5的生物制劑，可精準(zhǔn)阻斷NMJ的結(jié)構(gòu)損傷，其相關(guān)臨床研究中觀察到的療效與安全性數(shù)據(jù)，也為臨床應(yīng)用提供了參考。

疫苗聲明:

所有使用依庫珠單抗的患者必須接種四價(jià)腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

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審批編碼： CN-180729 過期日期：2026-06-23

參考文獻(xiàn)：

[1]Brandsema JF, Ginsberg M, Hoshino H, et al. Eculizumab in Adolescent Patients With Refractory Generalized Myasthenia Gravis: A Phase 3, Open-Label, Multicenter Study. Pediatr Neurol. 2024 Jul;156:198-207.

[2]李文輝,周水珍,方方,等. 兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病糖皮質(zhì)激素治療專家系列建議之五——重癥肌無力的治療 [J]. 中國實(shí)用兒科雜志, 2022, 37 (05): 340-343.

[3]Abbasi A, Bonar K, Zaremba P, et al. Epidemiology and 10-year clinical care of juvenile myasthenia gravis in England: A retrospective cohort Study. BMJ Neurology Open, 2025, 7(1): e001000.

[4]Kessi M, Huang X, Wang G, et al. Corticosteroid-Refractory Juvenile Myasthenia Gravis: Treatment Responses and Prognosis in a Large Chinese Cohort. Muscle Nerve. 2026 Feb 2.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中國內(nèi)分泌代謝病專科聯(lián)盟. 糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2023版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2023,39(4):289-296.

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