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深圳市人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)最新研究為補(bǔ)體C5抑制劑在gMG患者發(fā)生肌無(wú)力危象時(shí)的緊急應(yīng)用提供重要循證依據(jù)！

重癥肌無(wú)力（MG）是一種獲得性神經(jīng)?肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為全身骨骼肌波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞，部分患者癥狀在短期內(nèi)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無(wú)力危象（MC）而危及生命，其中全身型重癥肌無(wú)力（gMG）以全身肌群受累為主[1]。當(dāng)gMG患者遭遇急性加重甚至危象時(shí)，如何快速、有效地穩(wěn)定病情，避免或縮短機(jī)械通氣時(shí)間，成為臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

補(bǔ)體C5抑制劑依庫(kù)珠單抗通過(guò)阻斷補(bǔ)體C5裂解，抑制膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成并阻斷MG的關(guān)鍵病理通路，從而保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷。其在REGAIN研究及后續(xù)擴(kuò)展研究中已證實(shí)對(duì)乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的gMG具有長(zhǎng)期療效和良好安全性[2]。近年來(lái)，已有部分病例報(bào)道嘗試將依庫(kù)珠單抗用于MC的治療，然而，這些報(bào)道多為多種傳統(tǒng)急性期治療[如靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換（PE）]失敗后，將依庫(kù)珠單抗作為“補(bǔ)救治療”使用的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，并未評(píng)估補(bǔ)體C5抑制劑作為MG急性事件一線治療的潛力，其評(píng)估起效節(jié)點(diǎn)多在2天至數(shù)周后[3,4]，且缺乏對(duì)給藥后超早期（48h內(nèi)）的量化評(píng)估，未能系統(tǒng)捕捉補(bǔ)體C5抑制劑在急性事件中的快速應(yīng)答特征。更重要的是，既往研究并未深入探討何種患者群體更適合優(yōu)先應(yīng)用補(bǔ)體C5抑制劑治療，即缺乏識(shí)別“補(bǔ)體二次激活場(chǎng)景”的臨床決策框架。

近期，由深圳市人民醫(yī)院徐鉛輝教授團(tuán)隊(duì)和黃瑩教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于 Therapeutic Advances in Neurological Disorders的一項(xiàng)回顧性病例系列研究，為回答以上問(wèn)題在真實(shí)世界中完成了進(jìn)一步探索[5]。

研究設(shè)計(jì)：探索補(bǔ)體治療作為gMG患者急性事件的一線急救治療潛力

該研究為一項(xiàng)單中心回顧性病例系列研究[5]，首次評(píng)估依庫(kù)珠單抗在AChR抗體陽(yáng)性gMG患者發(fā)生MC或危象前狀態(tài)時(shí)，作為一線緊急治療藥物的快速療效和安全性。研究納入了2024年1月1日至2025年7月31日期間在深圳市人民醫(yī)院接受治療的4例AChR抗體陽(yáng)性gMG患者，共記錄了5次急性加重事件。所有參與者均符合國(guó)際重癥MC（需要機(jī)械通氣）或危象前狀態(tài)（定義為數(shù)天至數(shù)周內(nèi)即將進(jìn)展為危象）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

• 病例1：57歲女性，有2年病史，表現(xiàn)為反復(fù)波動(dòng)的四肢無(wú)力，入院前2個(gè)月加重，出現(xiàn)吞咽困難和上瞼下垂。患者既往使用糖皮質(zhì)激素和嗎替麥考酚酯（MMF）治療，但仍因感染誘發(fā)MC。在確診后立即停用口服藥物，給予依庫(kù)珠單抗900mg靜脈輸注，同時(shí)進(jìn)行抗感染治療，并維持機(jī)械通氣支持。因患者存在吞咽困難，通過(guò)鼻飼管給予溴吡斯的明60mg tid。

• 病例2：34歲女性，病程長(zhǎng)達(dá)8年，既往對(duì)IVIG反應(yīng)不完全，曾因感染誘發(fā)呼吸衰竭，長(zhǎng)期使用激素聯(lián)合他克莫司仍反復(fù)復(fù)發(fā)，需多次IVIG搶救治療。根據(jù)入院前已制定的長(zhǎng)期依庫(kù)珠單抗治療計(jì)劃，直接啟動(dòng)依庫(kù)珠單抗900mg靜脈輸注，同時(shí)給予抗新冠病毒治療和抗感染治療。

• 病例3：75歲男性，PD-1抑制劑誘導(dǎo)的gMG，因其發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活免疫系統(tǒng)的背景下，傳統(tǒng)免疫抑制治療效果難以預(yù)測(cè)。給予依庫(kù)珠單抗900mg靜脈輸注作為緊急干預(yù)，同時(shí)繼續(xù)使用溴吡斯的明60mg q8h維持對(duì)癥治療。

• 病例4：25歲女性，病程2年，既往對(duì)IVIG反應(yīng)不佳，且因個(gè)人原因拒絕IVIG和PE，在兩次不同的急性加重事件（產(chǎn)后和COVID-19感染后）中，均面臨危象前狀態(tài)。經(jīng)充分溝通后，選擇靶向生物制劑依庫(kù)珠單抗900mg靜脈輸注作為緊急治療，同時(shí)給予抗生素抗感染治療。

研究的關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)極具巧思：在本次緊急使用依庫(kù)珠單抗前一個(gè)月內(nèi)，患者未接受過(guò)IVIG、PE或新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑治療。這一設(shè)計(jì)主要包括兩類客觀因素的考量：一是部分患者既往對(duì)IVIG或PE等治療反應(yīng)欠佳或因個(gè)人原因明確拒絕接受IVIG或PE治療，二是本次患者加重誘因均與補(bǔ)體激活密切相關(guān)。正是由于這些因素，使得依庫(kù)珠單抗成為緊急治療中合理的一線選擇；且本次入組排除了其他緊急治療措施的干擾，使得觀察到的早期療效更可能歸因于依庫(kù)珠單抗，為評(píng)估其在gMG患者緊急狀態(tài)下的獨(dú)立作用提供了獨(dú)特視角。

研究以依庫(kù)珠單抗首次給藥時(shí)間為基準(zhǔn)，系統(tǒng)評(píng)估了給藥前后的臨床指標(biāo)變化，包括重癥肌無(wú)力日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（MG-ADL）、重癥肌無(wú)力定量評(píng)分（QMG），以及關(guān)鍵的生理參數(shù)如氧合改善時(shí)間、機(jī)械通氣脫機(jī)時(shí)間和鼻飼管拔除時(shí)間。值得注意的是，研究評(píng)估時(shí)間設(shè)置的非常迅速且間隔較短（7.5-48h內(nèi)），旨在能在有量化數(shù)據(jù)支撐的前提下更早更密切的關(guān)注到患者癥狀改善。

研究結(jié)果：快速、顯著且具有臨床意義的改善

研究結(jié)果顯示，盡管患者處于補(bǔ)體激活誘發(fā)的MC或危象前狀態(tài)的緊急狀態(tài)下，因客觀原因未啟動(dòng)IVIG等急性期治療，依庫(kù)珠單抗作為首輪急救治療，可在極短時(shí)間實(shí)現(xiàn)快速改善，并表現(xiàn)出良好的安全性特征。

48小時(shí)內(nèi)快速起效，量化評(píng)分顯著改善

在依庫(kù)珠單抗輸注后7.5小時(shí)至48小時(shí)內(nèi)，所有患者的臨床癥狀均開始出現(xiàn)改善，平均起效時(shí)間為30.3±17.5小時(shí)。量化評(píng)分方面，MG-ADL評(píng)分從基線時(shí)的16.8±2.8分顯著改善至48小時(shí)后的6.0±4.3分；QMG評(píng)分也從基線時(shí)的28.2±4.8分顯著降至48小時(shí)后的15.0±4.1分（圖1）。并且在急性期快速改善的基礎(chǔ)上，接受依庫(kù)珠單抗維持治療的患者在長(zhǎng)期隨訪中進(jìn)一步達(dá)到更低的MG-ADL評(píng)分和最小癥狀表達(dá)（MSE）。這意味著接受依庫(kù)珠單抗急性期挽救治療后，患者從嚴(yán)重依賴呼吸機(jī)或面臨呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)的狀態(tài)，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蜃灾骱粑⑦M(jìn)行日常活動(dòng)，并且能長(zhǎng)期維持。

圖1 依庫(kù)珠單抗輸注前后（7.5-48h內(nèi)）MG-ADL和QMG 評(píng)分的變化[5]

關(guān)鍵臨床事件改善快速達(dá)成，凸顯臨床價(jià)值

• 快速脫離呼吸機(jī)：處于危象狀態(tài)、需要機(jī)械通氣的病例1，在依庫(kù)珠單抗輸注后僅17小時(shí)即成功脫離呼吸機(jī)。

• 早期拔除鼻飼管：在4次出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難、需留置鼻飼管的危象前狀態(tài)事件中，有3次（涉及病例2、病例4）的鼻飼管在48小時(shí)內(nèi)被成功拔除，平均拔管時(shí)間僅為2.5±1.7天。其中，病例4在第二次危象時(shí)，甚至在輸注后35分鐘內(nèi)呼吸道的分泌物積聚即明顯減少，為后續(xù)快速恢復(fù)奠定了基礎(chǔ)。

• 呼吸功能迅速改善：病例3的動(dòng)脈血?dú)夥治鰠?shù)在輸注后7.5小時(shí)內(nèi)即見改善，提示呼吸肌力量在極短時(shí)間內(nèi)得到恢復(fù)。

對(duì)不同觸發(fā)因素均有效，尤其適合補(bǔ)體激活相關(guān)危象

研究中記錄的5次急性加重事件，其觸發(fā)因素各不相同，包括COVID-19感染（2次）、普通感染（1次）、產(chǎn)褥期（1次）和PD-1抑制劑暴露（1次），均與補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活密切相關(guān)[6-8]。例如，SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣殼蛋白可分別通過(guò)替代途徑和凝集素途徑直接激活補(bǔ)體[9-10]；普通感染則可通過(guò)病原體相關(guān)分子模式直接誘導(dǎo)補(bǔ)體激活，或通過(guò)免疫復(fù)合物間接激活經(jīng)典途徑[11]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可導(dǎo)致全身性補(bǔ)體激活[12]；正常妊娠晚期即存在補(bǔ)體系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活，而產(chǎn)褥期所有補(bǔ)體成分水平進(jìn)一步升高[13]。本研究所有患者均對(duì)依庫(kù)珠單抗治療有良好反應(yīng)，因此，對(duì)于存在明確補(bǔ)體激活誘因的gMG患者發(fā)生急性加重時(shí)，依庫(kù)珠單抗可能具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

安全性良好

在治療和最長(zhǎng)達(dá)11個(gè)月的隨訪期間，未觀察到與依庫(kù)珠單抗相關(guān)的任何不良事件，包括腦膜炎球菌感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，證實(shí)了其在緊急情況下用于gMG患者的良好安全性。

研究結(jié)論

本研究得出結(jié)論，在AChR抗體陽(yáng)性的gMG患者發(fā)生肌無(wú)力危象或危象前狀態(tài)時(shí)，緊急使用依庫(kù)珠單抗與48小時(shí)內(nèi)快速臨床改善相關(guān)聯(lián)，且表現(xiàn)出良好的安全性。這提示，對(duì)于常規(guī)急性期治療（如IVIG）不應(yīng)答或不耐受的gMG患者且存在明確補(bǔ)體激活誘因時(shí)，依庫(kù)珠單抗有望成為其緊急救治中實(shí)現(xiàn)快速逆轉(zhuǎn)的有效新選擇。

分析與總結(jié)：立足gMG，面向緊急，依庫(kù)珠單抗的臨床價(jià)值再探討

本研究首次系統(tǒng)性地報(bào)告了依庫(kù)珠單抗在中國(guó)gMG患者發(fā)生MC或危象前狀態(tài)時(shí)的緊急應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，其核心價(jià)值在于，將依庫(kù)珠單抗的應(yīng)用場(chǎng)景從傳統(tǒng)的“挽救治療最后防線”前置到了緊急干預(yù)的第一線，且規(guī)避了傳統(tǒng)急救藥物的干擾，更純粹地驗(yàn)證了其快速效應(yīng)，同時(shí)提示識(shí)別“補(bǔ)體二次激活場(chǎng)景”對(duì)于優(yōu)先應(yīng)用補(bǔ)體治療的臨床意義。

該研究的臨床數(shù)據(jù)為補(bǔ)體C5抑制劑依庫(kù)珠單抗在gMG患者M(jìn)C或危象前狀態(tài)下的快速起效提供了有力證據(jù)。目前MC的一線療法為IVIG/PE，其起效時(shí)間通常在數(shù)天之后。一項(xiàng)對(duì)比研究顯示，PE組患者的平均機(jī)械通氣時(shí)間為11.75天，IVIG組更是長(zhǎng)達(dá)17.43天[14]。與之相比，本研究中患者17小時(shí)脫離呼吸機(jī)、48小時(shí)拔除鼻飼管的速度，展示快速應(yīng)答潛力。雖然這僅為小樣本觀察，但至少提示，在補(bǔ)體二次打擊場(chǎng)景下中，依庫(kù)珠單抗可能提供更快的臨床應(yīng)答，從而縮短ICU住院時(shí)間、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

另外，gMG的病理基礎(chǔ)之一是持續(xù)存在的、活躍的免疫損傷。當(dāng)感染等因素疊加時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)被“二次激活”，短時(shí)間內(nèi)形成大量MAC，導(dǎo)致突觸后膜崩解，臨床表現(xiàn)為呼吸肌和延髓肌的快速衰竭[6]。在該研究中所記錄的急性加重事件——COVID-19感染、普通感染、產(chǎn)褥期和PD-1抑制劑暴露——均與補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活密切相關(guān)。而依庫(kù)珠單抗通過(guò)精準(zhǔn)阻斷補(bǔ)體C5，直接抑制補(bǔ)體介導(dǎo)正在進(jìn)行的瀑布式損傷，為神經(jīng)肌肉接頭的修復(fù)和功能恢復(fù)創(chuàng)造了條件。這解釋了在補(bǔ)體二次打擊場(chǎng)景下，補(bǔ)體C5抑制劑展現(xiàn)的超快速應(yīng)答，為臨床處理類似緊急情況提供了重要借鑒。因此對(duì)于AChR抗體陽(yáng)性、正在發(fā)生MC或危象前狀態(tài)的gMG患者，尤其是伴有感染、妊娠、應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑等誘因時(shí)，臨床醫(yī)生可立即評(píng)估依庫(kù)珠單抗使用的可行性，而不再將其視為IVIG/PE失敗后的“最后選擇”。

然而，本研究作為小樣本回顧性研究，存在固有局限性，如選擇偏倚、伴隨用藥（如新斯的明）的干擾等，無(wú)法得出因果推論。未來(lái)需開展多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，直接比較依庫(kù)珠單抗與IVIG/PE在gMG患者肌無(wú)力危象治療中的療效與成本效益，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的超早期（如每6-12小時(shí)）評(píng)估方案，以最終確定其在肌無(wú)力危象緊急管理體系中的確切地位。

綜上所述，這項(xiàng)來(lái)自中國(guó)學(xué)者的研究，為依庫(kù)珠單抗在獲批的“gMG”適應(yīng)癥基礎(chǔ)上拓展臨床應(yīng)用場(chǎng)景提供了富有價(jià)值的探索。它讓我們看到，精準(zhǔn)靶向補(bǔ)體通路的治療策略，不僅能在慢性期穩(wěn)定病情，更有望在疾病最兇險(xiǎn)的急性加重期，通過(guò)識(shí)別補(bǔ)體激活的關(guān)鍵人群，實(shí)現(xiàn)危象的迅速逆轉(zhuǎn)，從而有效減輕患者疾病負(fù)擔(dān)并節(jié)約醫(yī)療資源。

專家簡(jiǎn)介

徐鉛輝 教授

深圳市人民醫(yī)院

• 深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，南方科技大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師
  

• 深圳市卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組委員
  

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)帕金森病及遺傳病分會(huì)委員
  

• 從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作10余年，深圳市衛(wèi)生健康菁英人才，2015年赴西京醫(yī)院學(xué)習(xí)腦脊液細(xì)胞學(xué)并建立細(xì)胞室，2018年獲廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)影像讀片大賽決賽冠軍，《Frontiers in Bioscience-Landmark》、《廣東醫(yī)學(xué)》雜志特邀審稿專家。以第一及通訊作者在《Neurology》等神經(jīng)科雜志發(fā)表臨床醫(yī)學(xué)SCI論文13篇。

專家簡(jiǎn)介

黃瑩 教授

深圳市人民醫(yī)院

• 深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師
  

• 研究方向：神經(jīng)免疫與感染
  

• 深圳市衛(wèi)生健康菁英人才
  

• 美國(guó)斯坦福大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者
  

• 深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
  

• 深圳市卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)常務(wù)委員
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與免疫學(xué)組委員
  

• 廣東省腦科學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腦與神經(jīng)感染分會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省腦科學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腦與罕見病分會(huì)委員
  

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科管理委員會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染學(xué)組委員
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)委員兼秘書
  

• 主持省部級(jí)課題一項(xiàng)。以第一或通訊作者發(fā)表臨床SCI 10余篇，包括Neurology等雜志。

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