齊魯工業大學，Nature！

3月4日，國際頂級期刊 Nature發表了齊魯工業大學化學與制藥學部環境與健康免疫研究室最新研究成果《Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity》，這是在飲食脂質代謝調控T細胞鐵死亡與免疫反應研究方面取得的重大突破。王乃琪博士、孫成龍研究員張浩副研究員為共同第一作者，與齊魯工業大學有十余年深入合作的澳大利亞健康與醫學科學院院士余迪教授為通訊作者。

該研究首次揭示了飲食中的不飽和脂肪酸構成差異可通過直接重塑T細胞的脂質組成，調控其對鐵死亡的抵抗力，進而深刻影響T細胞的穩態、分化及免疫功能，闡明了脂質代謝在驅動T細胞鐵死亡中的重要生理功能，為通過靶向脂質代謝（如干預飲食攝入多不飽和脂肪酸（PUFA）/單不飽和脂肪酸（MUFA）比例，或藥物性調節脂質代謝）來優化免疫反應，從而增強疫苗與免疫療法的效力提供了新的策略。

論文簡介

該研究是校（院）化學與制藥學部環境與健康免疫研究室、藥物代謝與分子成像團隊與澳大利亞昆士蘭大學、華中科技大學附屬同濟醫院、中科院過程工程研究所、山東大學齊魯醫院、湖北民族大學附屬民大醫院等國內外科研院所合作完成，是繼研究團隊在Nature Medicine(2016)、Nature Immunology(2016)、Nature Reviews Rheumatology(2019)、Nature Immunology(2021)等之后發表的又一重大研究成果。

2021年，環境與健康免疫研究室張浩副研究員作為主要作者之一發表于Nature Immunology 的重要研究發現，對體液免疫和疫苗保護起到核心支持作用的濾泡輔助性T細胞（TFH細胞）因旺盛的脂質過氧化而對鐵死亡尤為敏感，在小鼠模型和人群隊列研究中利用補硒對鐵死亡抑制能夠放大TFH細胞的功能，從而增強疫苗效力。然而，作為一種受到多種代謝通路調控的程序性死亡方式，T細胞對鐵死亡的敏感性和抗性的生理決定因素是什么？這一問題一直懸而未決。

為了探究T細胞鐵死亡敏感性的關鍵生理因素，研究團隊發現了鼠糧中不同比例的PUFAs和MUFAs驅動了鐵死亡飲食效應差異。低PUFA/MUFA比率飼料喂養可顯著增強TFH細胞鐵死亡抵抗力，并提升生發中心B細胞及抗體分泌水平。在人源化免疫缺陷小鼠模型中，CAR-T細胞治療聯合低PUFA/MUFA比率喂養，顯著降低CAR-T細胞脂質ROS、提高CAR-T細胞的體內存活時間，并將小鼠生存期延長50%以上。這一調控機制在人體中同樣存在，人外周血CD4+和CD8+T細胞的鐵死亡抵抗性與身體質量指數（BMI）無關，而是與血漿脂質成分中PUFA/MUFA比值呈顯著負相關。機制上，T細胞內負責長鏈脂肪酸活化的關鍵酶ACSL4偏好性地催化PUFA代謝以增加其在膜脂中的豐度，重塑質膜對脂質過氧化的易感性，最終決定了T細胞面對鐵死亡應激時的命運。

該工作得到了國家自然科學基金、山東省泰山學者計劃、濟南市新高校20條、校（院）科教產融合試點工程重大創新科研專項、校（院）青年卓越人才計劃等研究項目的支持。

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