二甲雙胍是一種經(jīng)典的雙胍類藥物，自 20 世紀(jì) 50 年代以來廣泛應(yīng)用于 2 型糖尿病的治療，雖然降糖效果相對(duì)溫和，但其安全性顯著，最終成為糖尿病治療的一線選擇。近年來，二甲雙胍頻繁被提及，更是被稱為「神藥」，這是因?yàn)殡S著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅擁有降糖功效，更是發(fā)揮著減重、抗腫瘤、抗衰老等作用。二甲雙胍相關(guān)的研究連續(xù) 10 次登上頂刊（詳情見結(jié)語和參考文獻(xiàn)列表）。

由于二甲雙胍對(duì)宿主免疫代謝的調(diào)節(jié)作用，研究人員一直在探索其在病毒感染中的應(yīng)用。艾滋病（AIDS）是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。HIV 可以攻擊人體免疫系統(tǒng)，艾滋病患者往往會(huì)因免疫系統(tǒng)崩潰而感染上各種疾病或罹患腫瘤，因此，艾滋病患者的死亡率極高。

2021 年 3 月 25 日，美國(guó)北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature子刊Nature Immunology上發(fā)表了題為：Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+T cell immunometabolism to fuel virus replication 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以作用于線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途徑，進(jìn)而抑制人類 CD4+T 細(xì)胞和人源化小鼠模型中 HIV-1 病毒的復(fù)制。這一發(fā)現(xiàn)表明，二甲雙胍和其他減少 T 細(xì)胞代謝的藥物一樣，可作為治療艾滋病的輔助療法。

2026 年 3 月 20 日，美國(guó)格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的研究團(tuán)隊(duì)在Immunity期刊上發(fā)表題為「Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound」的研究論文。該研究通過對(duì) 4 個(gè)臨床隊(duì)列 75 名 HIV 感染者的多組學(xué)分析，揭示了免疫細(xì)胞亞群特征和細(xì)胞內(nèi)在基因調(diào)控共同介導(dǎo) HIV 反彈延遲的分子機(jī)制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)常見糖尿病藥物二甲雙胍可通過激活關(guān)鍵基因?qū)崿F(xiàn) HIV 沉默，為開發(fā) ART 無依賴的 HIV 緩解策略提供了重要依據(jù)。

圖 1：文章來源（Immunity）

盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）能有效控制 HIV 感染，但無法根除病毒潛伏庫(kù)，多數(shù)患者停藥后病毒會(huì)迅速反彈，而少數(shù)「治療后控制者」卻能長(zhǎng)期維持病毒緩解，其機(jī)制一直未被完全闡明。

研究人員收集了 3 個(gè)丹麥干預(yù)性隊(duì)列（CLEAR、TEACH、REDUC）和 1 個(gè)非干預(yù)性隊(duì)列（ACTG A5345）中，ART 暫停前的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）樣本，采用流式細(xì)胞術(shù)（CyTOF）和 RNA 測(cè)序（RNA-seq）等技術(shù)，結(jié)合 HIV 病毒庫(kù)檢測(cè)和反彈時(shí)間追蹤，系統(tǒng)分析免疫細(xì)胞表型、基因表達(dá)與病毒反彈的關(guān)聯(lián)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完整 HIV 前病毒 DNA 與反彈時(shí)間無顯著關(guān)聯(lián)，而不同隊(duì)列中特定免疫細(xì)胞亞群和基因表達(dá)與延遲反彈密切相關(guān)。在 REDUC 隊(duì)列中，非典型 CD56?CD16? 自然殺傷（NK）細(xì)胞頻率升高與反彈延遲相關(guān)，這類細(xì)胞通過不殺傷濾泡輔助性 T（Tfh）細(xì)胞，間接促進(jìn)抗 HIV 抗體應(yīng)答；而經(jīng)典 CD56intCD16 ?NK 細(xì)胞則加速反彈。在 TEACH 和 ACTG A5345 隊(duì)列中，高表達(dá)干細(xì)胞樣標(biāo)志物（CCR7、CD27、BIRC5）且低表達(dá)激活標(biāo)志物的 CD8?T 細(xì)胞亞群（T-D4/T-A5）與反彈延遲強(qiáng)相關(guān)，其中兩名反彈時(shí)間超過 22 周和 33 周的患者，該細(xì)胞亞群頻率最高，提示其可能通過長(zhǎng)期自我更新介導(dǎo)持續(xù)抗病毒控制。ACTG A5345 隊(duì)列還發(fā)現(xiàn)，表達(dá) CD103 的組織駐留記憶 T（Trm）細(xì)胞與早期可檢測(cè)病毒血癥延遲相關(guān)，且與系統(tǒng)性炎癥水平負(fù)相關(guān)，可能通過控制腸道等組織中的病毒復(fù)活發(fā)揮作用。

圖 2：ART 中斷后淋巴細(xì)胞介導(dǎo) HIV 反彈控制的細(xì)胞外在與內(nèi)在機(jī)制

針對(duì) HIV 主要潛伏庫(kù) CD4?T 細(xì)胞的 RNA-seq 分析顯示，兩個(gè)關(guān)鍵基因 DDIT4 和 ZNF254 的高表達(dá)與反彈延遲顯著相關(guān)。DDIT4 作為 mTOR 信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，通過抑制 mTOR 活性沉默 HIV 表達(dá)；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲低 DDIT4 會(huì)增強(qiáng) HIV 潛伏逆轉(zhuǎn)，而二甲雙胍可劑量依賴性誘導(dǎo) DDIT4 表達(dá)，使 HIV 感染率降低 37%，并在 ART 抑制患者的原代細(xì)胞中減少 51% 的 HIV 再激活，且無細(xì)胞毒性。ZNF254 屬于 KRAB 鋅指蛋白家族，通過招募 TRIM28 調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)抑制 HIV 轉(zhuǎn)錄，敲低 ZNF254 會(huì)促進(jìn) HIV 復(fù)活，而過表達(dá)則顯著抑制 HIV 表達(dá)；更重要的是，HIV 精英控制者的 CD4?T 細(xì)胞中 ZNF254 表達(dá)顯著高于普通感染者，提示其在天然抗病毒控制中的核心作用。

總之，該研究揭示了 HIV 反彈控制的雙重機(jī)制，為二甲雙胍重用于 HIV 緩解提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)，也為開發(fā)無需每日服藥的 HIV 功能性治愈方案開辟了新路徑。

結(jié)語

綜上，該研究體現(xiàn)了「老藥新用」這一經(jīng)典藥物研發(fā)策略的持續(xù)價(jià)值，即將一種藥物從原本的適應(yīng)癥拓展至全新的疾病領(lǐng)域。文章結(jié)尾引用了「現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)之父」威廉 · 奧斯勒的名言：「年輕醫(yī)生開始行醫(yī)時(shí)，每種疾病有 20 種藥物可用；而老醫(yī)生結(jié)束行醫(yī)生涯時(shí)，一種藥物可用于 20 種疾病。」這不僅是對(duì)二甲雙胍這一經(jīng)典藥物現(xiàn)代價(jià)值的點(diǎn)睛之筆，也提示我們?cè)诿鎸?duì)新發(fā)疾病時(shí)，重新審視現(xiàn)有藥物的潛在價(jià)值往往能帶來意外的收獲：

2016 年 12 月，麻省總醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表題為 An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer 的文章，研究人員鑒定出了與二甲雙胍阻止人類癌細(xì)胞生長(zhǎng)和延長(zhǎng)線蟲壽命相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵通路。揭示了二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸能力，限制 RagC 通過核孔復(fù)合體（NPC）的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制 mTORC1 活性，最終誘導(dǎo) ACAD10 表達(dá)并抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制。

2019 年 12 月，劍橋大學(xué)的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究論文，文章闡述了二甲雙胍如何通過調(diào)節(jié) GDF15 的水平來影響體重和能量平衡，進(jìn)一步揭示了 GDF15 在二甲雙胍降低體重和改善能量平衡中的關(guān)鍵作用。

2024 年 9 月，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧和曲靜團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表了題為 Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的文章，探討了二甲雙胍在延緩衰老、改善認(rèn)知功能以及減少衰老相關(guān)生物標(biāo)志物方面的潛在效果，并探討了其作用機(jī)制。

2025 年 4 月，來自多倫多大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)布研究成果，揭示了二甲雙胍對(duì)攜帶 Dnmt3aR878H 突變 HSPCs 的抑制作用，強(qiáng)調(diào)了其通過增強(qiáng)甲基化潛力來逆轉(zhuǎn)突變細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)異常。為預(yù)防克隆性造血相關(guān)疾病提供了新的治療思路，并為二甲雙胍的臨床應(yīng)用拓展提供了理論依據(jù)。

總之，作為在臨床中被應(yīng)用多年的經(jīng)典藥物，二甲雙胍對(duì)于機(jī)體健康的影響被廣泛研究，其中包括對(duì)于健康有利的影響，比如降糖、減輕體重、延緩衰老、抗腫瘤等。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)其可能對(duì)健康存在不利影響，如在某些情況下表現(xiàn)出毒性或加劇急性腎損傷等。這些研究結(jié)果為二甲雙胍的臨床應(yīng)用提供了更全面的理論依據(jù)，同時(shí)也提示了其潛在的治療潛力和需要關(guān)注的安全性問題。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索其作用機(jī)制，優(yōu)化用藥方案，以更好地發(fā)揮其治療優(yōu)勢(shì)并降低不良影響。

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在本期的參考文獻(xiàn)部分，小編羅列了近 20 年來，Cell、Nature、Science三個(gè)正刊有關(guān)二甲雙胍的報(bào)道文章，供大家檢索學(xué)習(xí)，如果讀者想看其他頂刊報(bào)道可以查閱列表或閱讀之前的報(bào)道

參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查閱）

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