撰文︱趙存友課題組

精神分裂癥（Schizophrenia）、雙相情感障礙（Bipolar disorder）和重度抑郁癥（Major depressive disorder）是全球公共衛(wèi)生高度關(guān)注的常見(jiàn)精神障礙。精神障礙的診斷多是基于自我報(bào)告與對(duì)認(rèn)知和行為觀察的綜合考量，而不是基于對(duì)病因因素的直接測(cè)量，關(guān)于這些疾病究竟是彼此獨(dú)立的實(shí)體還是相互重疊的綜合征的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)。神經(jīng)發(fā)育模型認(rèn)為，大腦發(fā)育過(guò)程中的干擾會(huì)改變神經(jīng)發(fā)育軌跡；而另一類假說(shuō)則認(rèn)為，過(guò)早衰老過(guò)程（如腦萎縮、端粒縮短和神經(jīng)退行性變）在其中發(fā)揮作用。已有證據(jù)表明，不同精神障礙表現(xiàn)出不同的神經(jīng)發(fā)育模式，因此，能否建立精準(zhǔn)的定量工具用于測(cè)量個(gè)體神經(jīng)發(fā)育軌跡的偏離對(duì)闡明常見(jiàn)精神障礙發(fā)生的共性和差異性神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)具有重要意義。

表觀遺傳時(shí)鐘的出現(xiàn)為解決上述問(wèn)題提供了契機(jī)，它是由DNA甲基化衍生的測(cè)量組織和細(xì)胞生物學(xué)年齡（也稱為表觀遺傳年齡）的工具，能夠系統(tǒng)地描繪DNA甲基化譜隨個(gè)體年齡增長(zhǎng)的一系列變化，以檢測(cè)個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程。然而，目前已開(kāi)發(fā)的多種用于估計(jì)DNAm年齡的預(yù)測(cè)模型在腦組織樣本中的準(zhǔn)確性較低，且與較新的Illumina EPIC（850K）芯片兼容性有限。

為解決上述問(wèn)題，近期南方醫(yī)科大學(xué)趙存友團(tuán)隊(duì)在The British Journal of Psychiatry雜志上發(fā)表了題為Recalibrating the epigenetic clock reveals divergent DNA methylation age signatures across schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder的研究論文。

該論文第一作者吳曉蕙博士整合近4000例健康個(gè)體血液與腦組織DNA甲基化數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了一款專為人類血液和腦組織樣本設(shè)計(jì)的新型表觀遺傳時(shí)鐘（Blood-Brain Clock），可以兼容現(xiàn)有Illumina甲基化常用芯片平臺(tái)（27k，450k和850k），并且在整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行校準(zhǔn)，顯著提高了腦組織預(yù)測(cè)精度。該時(shí)鐘相關(guān)基因顯著富集于神經(jīng)發(fā)育與神經(jīng)信號(hào)通路。

研究團(tuán)隊(duì)將該模型應(yīng)用于大規(guī)模的精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥隊(duì)列，量化不同疾病特異性的表觀遺傳年齡加速模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血液的表觀遺傳年齡加速度顯著低于健康對(duì)照（P < 0.05）；而雙相情感障礙患者和重度抑郁癥患者血液的表觀遺傳年齡加速度顯著升高（P < 0.05）。這個(gè)結(jié)果提示精神分裂癥存在區(qū)別于其他精神障礙的早期DNA甲基化擾動(dòng)，并通過(guò)影響神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程形成疾病特征性表觀遺傳標(biāo)志。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合mQTL與GWAS數(shù)據(jù)篩選出關(guān)鍵甲基化位點(diǎn)，并構(gòu)建了區(qū)分精神分裂癥與其他精神障礙的診斷模型。

文章結(jié)論與討論，（未來(lái)）啟發(fā)與展望

總體而言，該研究團(tuán)隊(duì)基于自主研發(fā)的" Blood-Brain Clock "精準(zhǔn)揭示了精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥三種精神障礙的表觀遺傳年齡加速度的特異性改變規(guī)律，不僅反映了疾病共有的生物學(xué)衰老特征，更呈現(xiàn)各自特異的表觀遺傳調(diào)控軌跡。這些改變?cè)谕庵苎刑崆俺霈F(xiàn)，凸顯了其作為非侵入性生物標(biāo)志物的潛力，有望用于三種常見(jiàn)精神障礙的早期監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)分層及疾病診斷。

本研究由南方醫(yī)科大學(xué)趙存友教授擔(dān)任通訊作者。南方醫(yī)科大學(xué)博士生吳曉蕙為第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1192/bjp.2025.10508

制版人：十一

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