作者：seacat

近年來，隨著基因檢測(cè)的普及，越來越多肺癌患者找到了自己的“驅(qū)動(dòng)基因”，比如EGFR、HER2、ROS1、ALK等。這些突變往往可以通過靶向治療獲得較好的療效。

但現(xiàn)實(shí)中仍存在一個(gè)問題：
許多患者在靶向藥耐藥之后，治療選擇仍然非常有限。

近期發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究，評(píng)估了一種新型ADC藥物iza-bren（倫康依隆妥單抗，BL-B01D1）在多種驅(qū)動(dòng)基因突變肺癌中的療效和安全性。這項(xiàng)研究為部分患者提供了新的治療思路。

下面我們一起看看這項(xiàng)研究傳遞了哪些重要信息。

1

多種基因改變患者仍存在治療空白

隨著靶向治療的發(fā)展，許多肺癌患者已經(jīng)擁有較成熟的治療方案，例如：

• EGFR常見突變
• ALK融合
• ROS1融合

但仍有不少患者面臨“靶向治療有限或耐藥后選擇不足”的問題，例如：

• EGFR罕見突變或EGFR exon20插入
• HER2突變
• KRAS突變（非G12C）
• BRAF突變
• Met exon14跳突
• RET/ROS1/ALK等靶向耐藥患者

對(duì)于這些患者來說：

• 靶向藥療效可能有限或耐藥不可避免
• 免疫治療往往效果較差
• 最終往往只能回到化療

因此，研究人員希望開發(fā)一種能夠覆蓋多種驅(qū)動(dòng)基因的治療策略。

2

iza-bren：

一種EGFR/HER3雙靶ADC藥物

iza-bren是一種新型雙特異性抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。

簡單來說，它由三部分組成：

1

抗體部分

同時(shí)識(shí)別兩個(gè)靶點(diǎn)：

• EGFR
• HER3

這兩個(gè)受體都屬于ERBB家族信號(hào)通路，在許多腫瘤中發(fā)揮重要作用。

2

連接子

負(fù)責(zé)把抗體和藥物連接起來。

3

化療“載荷”

一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（類似DXd的化療藥物），進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后釋放并殺死腫瘤細(xì)胞。

研究者認(rèn)為即使某些腫瘤由KRAS、BRAF等基因驅(qū)動(dòng)仍可能部分依賴EGFR/ERBB信號(hào)通路，因此iza-bren這種EGFR+HER3雙靶ADC有望對(duì)多種基因改變產(chǎn)生作用。

3

研究如何進(jìn)行？

這是一項(xiàng)Ib期臨床研究，主要目的是評(píng)估：

• 安全性
• 初步療效

研究共納入83例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者均存在驅(qū)動(dòng)基因突變，但不包括常見EGFR突變。所有患者均接受過全身性治療。

患者分為4個(gè)基因亞組：

1. EGFR exon20插入 / EGFR罕見突變（14例）
2. HER2突變（19例）
3. KRAS / BRAF / MET突變（26例）
4. ALK / ROS1 / RET / NTRK融合（24例）

總體療效結(jié)果：

• 客觀緩解率（ORR）：46.2%
• 疾病控制率：85.9%
• 中位無進(jìn)展生存期（PFS）：7.0個(gè)月

4

不同基因改變患者的療效如何？

研究顯示，不同基因改變患者療效差異明顯。

1

EGFR突變：療效最突出

EGFR exon20插入或罕見突變患者：

• ORR：69.2%
• 中位PFS：10.5個(gè)月

這是研究中療效最好的群體。

但需要注意的是：

研究中多數(shù)EGFR exon20插入患者此前并未接受最新靶向治療（僅1例患者接受過靶向治療），例如：

• EGFR exon20-TKI
• EGFR雙抗治療

因此：

iza-bren在EGFR exon20靶向治療耐藥后的療效仍需要進(jìn)一步研究。

圖一 EGFR exon20插入或罕見突變患者腫瘤變化瀑布圖，注意，EGFR exon20插入僅一例患者先前接受過靶向治療（伏美替尼），該患者iza-bren治療后腫瘤顯著縮小

2

HER2突變：療效較好

HER2突變患者：

• ORR：52.9%
• 中位PFS：7.5個(gè)月

不過需要特別提醒的是：

目前HER2突變肺癌已經(jīng)有成熟治療方案：

• ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）
• TKI宗艾替尼

而在這項(xiàng)研究中：

• 只有少數(shù)患者（31.6%）接受過HER2靶向治療
• 只有2例患者先前接受過靶向HER2的ADC治療：1例為德曲妥珠單抗，載荷與iza-bren為同類藥物，該患者iza-bren治療后腫瘤僅有輕微縮小；1例為RC48（Disitamab vedotin 維迪西妥單抗），這個(gè)ADC的載荷與德曲妥珠單抗和iza-bren都不一樣，該患者iza-bren治療腫瘤顯著縮小

因此仍存在一個(gè)關(guān)鍵問題：

iza-bren對(duì)HER2靶向治療耐藥患者是否有效，目前還不明確。

圖二 HER2突變患者腫瘤變化瀑布圖

3

KRAS / BRAF / MET突變：中等療效

這一組總體療效：

• ORR：40%
• PFS：7個(gè)月

細(xì)看可以發(fā)現(xiàn)：

??KRAS G12C

療效相對(duì)較好：

• 8例中4例出現(xiàn)腫瘤顯著縮小，達(dá)到部分緩解

其他KRAS突變也有療效，9例患者4例腫瘤顯著縮小，達(dá)到部分緩解

??BRAF突變

療效尚可，ORR達(dá)50%，但病例較少只有4例。

??MET 外顯子14跳突

只有1例患者，腫瘤有一定縮小，但樣本太少，無法得出結(jié)論。

這一組的數(shù)據(jù)提示，iza-bren在非EGFR/HER2基因改變患者中具有治療潛力，尤其是KRAS和BRAF突變。

圖三 KRAS / BRAF / MET突變患者腫瘤變化瀑布圖

4

ALK / ROS1 / RET融合：療效相對(duì)較低

這一組患者：

• ORR：34.8%
• 中位PFS：3.8個(gè)月

療效明顯不如EGFR或HER2突變。

一個(gè)可能原因是：

• 這一組患者接受過多線靶向治療
• 46%接受過≥3線治療

因此腫瘤更耐藥。

圖四 ALK / ROS1 / RET融合患者腫瘤變化瀑布圖

5

iza-bren不良反應(yīng)：以血液學(xué)毒性為主，但I(xiàn)LD較少

ADC藥物往往存在一些典型副作用。

在這項(xiàng)研究中，iza-bren常見治療相關(guān)不良反應(yīng)包括：

??血液學(xué)毒性

• 貧血：88%
• 中性粒細(xì)胞減少：75.9%
• 血小板減少：75.9%

??非血液毒性

• 惡心：49.4%
• 乏力：45.8%
• 口腔炎：44.6%
• 腹瀉：38.6%

一個(gè)比較值得關(guān)注的點(diǎn)是：

間質(zhì)性肺炎（ILD）發(fā)生率較低，1例2級(jí)ILD 。

相比部分ADC藥物，這一點(diǎn)是一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)。

圖五 iza-bren常見治療相關(guān)不良反應(yīng)匯總

6

這研究對(duì)患者意味著什么？

總體來看，這項(xiàng)研究帶來幾個(gè)重要信息：

1

一種可能覆蓋多種基因突變的新型ADC

iza-bren可能對(duì)以下患者有效：

• EGFR exon20突變
• EGFR 罕見突變
• HER2突變
• KRAS突變
• BRAF突變

說明這種EGFR/HER3雙靶ADC可能具有較廣的抗腫瘤活性。

2

EGFR exon20/EGFR罕見突變

和HER2突變患者最值得關(guān)注

目前療效信號(hào)最明確的群體是：

• EGFR exon20插入/EGFR罕見突變
• HER2突變

未來可能成為重點(diǎn)研究方向。

3

靶向耐藥后的療效仍需進(jìn)一步研究

目前仍有關(guān)鍵問題沒有答案，例如：

• iza-bren在ADC耐藥后是否仍有效
• 與現(xiàn)有靶向藥如何排序

這些都需要后續(xù)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

7

總結(jié)

這項(xiàng)Ib期研究顯示：

EGFR/HER3雙靶ADC iza-bren：

• 在多種驅(qū)動(dòng)基因改變肺癌中展現(xiàn)出一定療效
• 尤其在 EGFR exon20/EGFR罕見突變和HER2突變 中效果較好
• 安全性總體可控，ILD發(fā)生率較低

不過目前仍處于早期研究階段，未來還需要更大規(guī)模臨床試驗(yàn)來確認(rèn)其真實(shí)價(jià)值。

對(duì)于部分靶向治療選擇有限或已經(jīng)耐藥的患者來說，這類新型ADC藥物或許代表著新的治療方向。

參考文獻(xiàn)

Huaqiang Zhou et al. Izalontamab Brengitecan in Locally Advanced or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations Outside of Classical EGFR Mutations: A Phase Ib Study. J Clin Oncol 0, JCO-25-01929

DOI:10.1200/JCO-25-01929

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