《科學》：顛覆認知！50年前發現的第一個癌基因，編碼的蛋白竟然還是膜蛋白，全新廣譜抗癌靶點浮出水面

在腫瘤學的歷史長河中，有一個名字的分量格外沉重—— Src 。

1976年，科學家在雞的肉瘤病毒中首次發現它，從此揭開了人類探索癌基因的序幕。作為第一個被鑒定的原癌基因，Src編碼的c-Src激酶，在細胞信號傳導網絡中占據著核心樞紐地位。它的異常激活，驅動著超過50%的人類癌癥發生、發展、侵襲和轉移。

然而，半個世紀以來，所有教科書和醫學認知都堅定地告訴我們：Src是一種嚴格的細胞內蛋白。它通過N端的豆蔻酰化修飾，像船錨一樣牢牢固定在細胞質膜的內側，在細胞內“運籌帷幄”，指揮著一系列促癌信號。

正因為深藏于細胞內部，它像一座堅固的堡壘，使得所有試圖從外部攻擊它的精準武器——無論是抗體藥、CAR-T細胞療法還是ADC（抗體偶聯藥物）——都望“膜”興嘆。盡管科學家開發了小分子抑制劑（如達沙替尼），但脫靶毒性大、易產生耐藥等問題始終難以逾越。

直到2026年3月，國際頂級期刊《科學》的一篇封面研究，用一項石破天驚的發現，徹底改寫了這本使用了50年的教科書。

01 一個被忽略的“異常”：Src怎么會出現在表面？

Src的促癌作用毋庸置疑，靶向它的渴望也從未停止。但傳統藥物開發的思路，一直圍繞著如何進入細胞、抑制其激酶活性展開。這條路上布滿荊棘。

與此同時，零星的研究曾觀察到，在某些癌細胞培養上清或表面，似乎存在Src的蹤跡。但這與主流認知嚴重沖突，通常被當作實驗誤差或特殊現象忽略。一個根本性問題懸而未決： 如果Src真的出現在癌細胞表面，它是怎么出去的？它在那里做什么？

來自加州大學舊金山分校的James A. Wells教授團隊決定不再依賴既有認知，而是用數據說話。他們采用了一種名為光催化鄰近標記（PLP）的高分辨率技術，對癌細胞膜表面的蛋白質進行了一次系統性“普查”。

結果令人震驚：在鑒定出的738種細胞表面蛋白中，竟然包含了28種蛋白激酶，而Src及其家族成員赫然在列。這是技術層面首次確鑿證實：Src可以作為膜蛋白存在于癌細胞表面。研究人員將這種細胞外膜相關的Src命名為“eSrc”。

（Src樣激酶在HCC1569細胞中主導胞外酪氨酸磷酸化蛋白）

02 癌細胞的“特洛伊木馬”：自噬溶酶體胞吐

那么，eSrc是如何突破膜屏障的？

團隊通過CRISPR篩選、藥物干預和活細胞成像，將目光鎖定在了一個關鍵過程：自噬-溶酶體系統。

研究發現，癌細胞中異常活躍的自噬過程，扮演了關鍵角色。當自噬體形成時，它會包裹一部分細胞質膜。而錨定在這部分膜內側的Src，就被一起“打包”進了自噬體。隨后，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體。

在正常細胞中，這些內容物通常會被降解。但在癌細胞中，這些自噬溶酶體卻頻繁地與細胞膜融合，將其內容物“胞吐”出去。就在這個融合過程中，膜結構發生翻轉，原本朝內的Src結構域，被完整地暴露到了細胞外。

Src的N端豆蔻酰化修飾，正是它能夠始終錨定在膜上、完成這場“旅行”的關鍵門票。 研究人員將這一機制命名為自噬溶酶體胞吐（ALE）——癌細胞通過這種方式，將內部的“王牌”翻轉到表面，像特洛伊木馬一樣，把隱藏的武器擺到了最顯眼的位置。

（Src在癌細胞表面并具有催化活性）

03 腫瘤的“自曝”規律：壓力越大，暴露越多

eSrc的表達具有顯著的腫瘤特異性。

在幾乎所有測試的永生化細胞系和癌細胞系中，都能檢測到eSrc。但在健康供體來源的正常細胞中，即使細胞內Src表達量很高，其表面也幾乎檢測不到eSrc。

研究進一步發現，缺氧、營養匱乏等腫瘤微環境壓力，會顯著上調自噬和溶酶體胞吐，從而促進eSrc的表達。這解釋了一個耐人尋味的現象：越是惡性、環境越惡劣的腫瘤，越容易暴露出這個靶點。

換句話說，癌細胞在惡劣環境中為了生存而啟動的“自救”機制，反而成了它們最致命的軟肋。

（eSrc與自噬體相關，并通過ALE顯示在細胞表面）

04 從“不可成藥”到“精準打擊”

既然eSrc是癌細胞特有的“表面標簽”，那么針對它開發抗體藥物就順理成章。

研究團隊篩選獲得了能高特異性、高親和力結合eSrc的重組抗體。基于此，他們構建了幾種“生物導彈”：

• 精準成像：將抗體與正電子核素偶聯，能在小鼠模型中清晰地顯示腫瘤位置，實現精準診斷。

• 有效治療：將抗體與強效細胞毒素或放射性核素偶聯，構建成ADC或放射免疫偶聯物。在多種癌癥的小鼠模型中，這些“導彈”能顯著抑制腫瘤生長，甚至消除腫瘤，且對正常組織毒性很低。

• 雙抗潛力：eSrc也是構建T細胞銜接器雙特異性抗體的理想靶點，能重新武裝患者自身的T細胞來攻擊腫瘤。

一個曾經被認為“不可成藥”的頭號癌基因，就這樣變成了一個閃閃發光的、可被精準打擊的廣譜抗癌靶點。

05 改寫教科書，開啟新紀元

這項《科學》封面研究的顛覆性，遠超發現一個新靶點本身。

對于醫生和科研人員而言，它打開了一座全新的“靶點富礦”。不僅Src，其他具有類似豆蔻酰化修飾的胞內蛋白，都可能通過相同機制暴露在癌細胞表面，等待被發現和靶向。

對于患者而言，eSrc作為一個泛癌種、高特異性的靶點，為包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌等在內的多種實體瘤，提供了開發全新抗體類藥物的堅實基礎。未來，基于eSrc的ADC、雙特異性抗體、CAR-T療法等，有望成為對抗癌癥、尤其是難治性癌癥的新利器。

50年前，Src的發現開啟了腫瘤分子生物學時代；50年后的今天，對其定位的重新發現，或許將開啟一個精準靶向抗癌的新紀元。

參考來源： https://doi.org/10.1126/science.aec1778

來源：梅斯腫瘤新前沿

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