細胞命運決定是 細胞生物學與 胚胎發(fā)育研究領域的核心科學問題之一。近年來，越來越多的研究表明，多能干細胞在分化過程中不僅伴隨基因表達程序的系統(tǒng)性重塑，還發(fā)生顯著的代謝狀態(tài)轉變。然而，代謝重編程如何在分子層面參與細胞命運調(diào)控，以及其與經(jīng)典信號通路和表觀遺傳機制之間的耦聯(lián)關系，仍有待深入闡明。特別是在內(nèi)胚層分化過程中，盡管已有證據(jù)提示 存在 細胞代謝由糖酵解向線粒體氧化 磷酸化 代謝轉變，但其上游調(diào)控機制及下游功能效應仍不明確。

針對上述問題， 武漢大學 中南醫(yī)院 醫(yī)學研究院、免疫與代謝前沿科學中心蔣衛(wèi)教授團隊 近期 在 Nature Communications 發(fā)表題為 TGFβ-activated PDHB promotes mitochondrial pyruvate metabolism and contributes to human endoderm differentiation via ATP-dependent BRG1 的研究論文。該研究以人多能干細胞分化體系為模型，解析了葡萄糖代謝重編程在內(nèi)胚層分化過程中的調(diào)控機制，揭示了TGFβ信號通過調(diào)控丙酮酸線粒體代謝，進而影響ATP生成與染色質重塑，從而驅動細胞命運轉換的分子機制。

研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝在內(nèi)胚層分化過程中具有關鍵作用。提高葡萄糖濃度可顯著促進內(nèi)胚層標志物表達，而抑制 葡萄糖代謝 則明顯阻礙分化進程。進一步分析表明，丙酮酸作為糖代謝的重要中間產(chǎn)物，其進入線粒體并參與三羧酸循環(huán)是促進分化的關鍵步驟。促進丙酮酸氧化代謝可增強分化效率，而阻斷其線粒體轉運則導致細胞維持在以乳酸生成為特征的糖酵解狀態(tài)，從而抑制分化。轉錄組結果顯示，在分化過程中 乳酸生成 相關基因整體下調(diào)，而 三羧酸循環(huán) 及氧化磷酸化相關基因顯著上調(diào)，表明細胞代謝模式 轉 向線粒體氧化代謝。

在機制層面，研究進一步揭示 TGFβ 信號在該代謝重編程中的關鍵作用。結果顯示， TGFβ 下游轉錄因子 SMAD2/3 可直接結合 PDHB 基因啟動子區(qū)域并促進其表達。 PDHB 作為丙酮酸脫氫酶復合體的重要組成部分，是連接糖酵解 （乳酸生成） 與 TCA 循環(huán)的關鍵節(jié)點。功能研究表明， PDHB 表達上調(diào)可增強線粒體代謝活性并促進內(nèi)胚層分化，而其缺失則導致丙酮酸無法有效進入線粒體，從而抑制分化進程，提示 TGFβ - PDHB 軸在代謝調(diào)控 和細胞分化 中的核心作用。

進一步研究發(fā)現(xiàn)， 該 代謝變化 可以 通過 ATP 水平影響染色質狀態(tài)從而調(diào)控基因表達。多種代謝中間產(chǎn)物中，僅 ATP 能夠有效挽救 PDHB 缺失 以及抑制葡萄糖代謝 所導致的分化缺陷。機制分析表明， ATP 通過調(diào)控 ATP 依賴的染色質重塑復合體發(fā)揮作用，其中 BRG1 作為 BAF 復合體的核心 ATP 酶，其活性對于維持染色質開放狀態(tài)至關重要。抑制 BRG1 功能或其 ATP 酶活性均顯著阻斷分化過程。染色質可及性分析顯示，在 ATP 水平下降或 PDHB 缺失條件下，內(nèi)胚層關鍵基因調(diào)控區(qū)域的染色質開放程度明顯降低，導致相關基因表達程序受阻。

此外，結合人類早期胚胎單細胞轉錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，從內(nèi)細胞團到上胚層再到原始條紋階段，糖酵解相關基因逐步下調(diào)，而 TCA 循環(huán)及氧化磷酸化相關基因持續(xù)上調(diào)，同時 BAF 復合體相關因子的表達同步增強，提示該研究所揭示的代謝 - 染色質調(diào)控機制在體內(nèi)胚胎發(fā)育過程中同樣具有重要意義。

綜上所述，該研究揭示了 TGFβ 通過轉錄激活 PDHB ，促進丙酮酸進入線粒體并增強 TCA 循環(huán)及 ATP 生成，進而通過 ATP 依賴的染色質重塑因子 BRG1 調(diào)控染色質可及性，最終驅動人多能干細胞向內(nèi)胚層分化的分子機制。該工作在代謝調(diào)控與表觀遺傳調(diào)控之間建立了聯(lián)系，為理解人類早期發(fā)育過程中細胞命運決定 機制、同時也 為干細胞分化調(diào)控及再生醫(yī)學研究提供了 新的視角 。

蔣衛(wèi)教授 和湖北大學 楊介 博士 為本研究的通訊作者 ，武漢大學醫(yī)學研究院博士生孟李鳴、滄州師范學院呂靜博士、已畢業(yè)博士生弋穎為本文的共同第一作者 。 已畢業(yè)博士蘭賢春、博士生朱利航以及南昌大學江西醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院閆晨超博士也為本文做出了重要貢獻。該研究工作得到了武漢大學卿國良教授、湖北大學張冬卉教授的大力 支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69510-0

蔣衛(wèi)課題組長期致力于干細胞命運決定的分子調(diào)控機制及其轉化應用研究 ， 近年來取得 的 系列 研究 進展 包括： 闡明表觀 遺傳 及 RNA 調(diào)控在人多能性調(diào)控以及胚層分化中的作用及機制（ Cell Rep 2025 ； Nat Commun 2022 ； Nucleic Acids Res 202 5/2022 ； Genome Biol 2023 ； Nat Chem Biol 2025 ； Stem Cell Rep 2025/ 2020 ； D evelopment 2023 ； Cell Regen 202 5 ），解析細胞內(nèi)糖脂代謝以及細胞外生物力學調(diào)控細胞分化的機制（ D ev Cell 2023 ； Nat Commun 202 6 ； Redox Biol 2022 ； Stem Cell Rep 2024/ 2021 ），探討胰島分化調(diào)控以及遺傳變異對于糖尿病易感性的作用機制（ Nat Commun 202 4 ； Theranostics 2022 ； Genes Dis 202 6 ） ；獲批 8 項國家發(fā)明專利；參與撰寫中文教材 / 專著 3 部，英文專著 1 部。 課題組近期招聘博士后， 歡迎感興趣的同學 加入課題組 或報考研究生 。

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