OX40 是效應(yīng) T 細(xì)胞的關(guān)鍵共刺激受體，同時(shí)在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞上呈高水平表達(dá)。 在動(dòng)物模型中， OX40 激動(dòng)劑抗體可高效激活效應(yīng) T 細(xì)胞，并通過(guò) 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ ADCC ） 清除瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 （ Treg ） 。 因此 ， OX40 是極具臨床潛力的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。全球多款 OX40 激動(dòng)劑抗體相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但始終面臨單藥臨床應(yīng)答率低、療效不及預(yù)期的難題，成為制約該靶點(diǎn)臨床落地的瓶頸，也讓 OX40 靶點(diǎn)研發(fā)賽道一度陷入停滯。

近期，南開(kāi)大學(xué) 張宏愷 團(tuán)隊(duì)兩項(xiàng)研究成果從“抗體研發(fā)設(shè)計(jì)”和“微環(huán)境對(duì)藥物的調(diào)控機(jī)制”兩個(gè)維度，提出“低親和力抗體設(shè)計(jì)+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）重編程”策略，為該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

長(zhǎng)期以來(lái)， “ 親和力越高，療效越強(qiáng) ” 是抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域的經(jīng)典設(shè)計(jì)原則，這一認(rèn)知也一直主導(dǎo)著 OX40 激動(dòng)劑抗體的研發(fā)方向。

近日，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在期刊The Journal forImmunoTherapyof Cancer發(fā)表 題為HFB301001, an OX40-based immunotherapy, drives Treg clearance and CTL activation through optimized OX40 receptor clustering的研究中，提出降低 OX40 激動(dòng)劑抗體親和力，反而有助于推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化的全新藥物研發(fā)策略。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)噬菌體展示技術(shù) 結(jié)合 AI 抗體設(shè)計(jì) 獲得不同親和力的 OX40 激動(dòng)劑抗體，在多種免疫完整小鼠腫瘤模型中，低親和力候選分子 HFB301001 抗體展現(xiàn)出顯著優(yōu)于高親和力突變體的療效。無(wú)論在細(xì)胞模型還是小鼠模型中，該低親和力抗體相比高親和力抗體能更高效地促進(jìn) OX40 受體聚集，更強(qiáng)力激活 T 細(xì)胞功能，同時(shí)依托 ADCC 效應(yīng)實(shí)現(xiàn)更顯著的腫瘤內(nèi) Treg 細(xì)胞清除。 HFB301001 在食蟹猴體內(nèi)展現(xiàn)出良好的安全性且能有效激活臨床來(lái)源腫瘤樣本中的 T 細(xì)胞。 HFB301001 已開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)（ NCT05229601 ）， 并 在部分患者中顯示出腫瘤緩解療效，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的低親和力 OX40 激動(dòng)劑抗體，證明了低親和力激動(dòng)劑抗體臨床轉(zhuǎn)化的可行性。

該研究由南開(kāi)大學(xué)與深圳大學(xué)聯(lián)培博士后趙記亮，南開(kāi)大學(xué)碩士研究生張東平，高誠(chéng)生物陸筠月博士，長(zhǎng)治市人民醫(yī)院晉瑞娜博士和南開(kāi)大學(xué)博士生李凡為第一作者；南開(kāi)大學(xué)張宏愷 教授 ，高誠(chéng)生物 Liang Schweizer 博士，上海科技大學(xué)王瑋博士，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院徐嵩博士，南開(kāi)大學(xué)鄭偉 教授 為通訊作者。

近日，張宏愷教授團(tuán)隊(duì)在該期刊發(fā)表 題為Immunogenic Tumor Cell Death and T Cell-DerivedIFNγElicit Tumoricidal Macrophages to Potentiate OX40 Immunotherapy的研究中，以 OX40 激動(dòng)抗體治療存在療效異質(zhì)性的小鼠腫瘤免疫微環(huán)境為切入點(diǎn)，結(jié)合多組學(xué)分析手段，發(fā)現(xiàn) OX40 激動(dòng)劑抗體的治療響應(yīng)性，與腫瘤內(nèi)高表達(dá) NOS2 的促炎型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ TAM ）密切相關(guān)，臨床樣本中也發(fā)現(xiàn)獲益患者中高表達(dá) NOS2 。團(tuán)隊(duì)進(jìn)而研究該群細(xì)胞是如何在有效組的腫瘤中產(chǎn)生的？機(jī)制研究發(fā)現(xiàn) OX40 激動(dòng)劑抗體治療有效組中腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞分泌的 IFN-γ 與免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡（ ICD ）釋放的 損傷相關(guān)分子模式 ( DAMPs ) 激活 TLR4 等模式識(shí)別受體發(fā)揮協(xié)同作用，將 TAM 重編程為 NOS2 + 腫瘤殺傷表型。實(shí)現(xiàn) OX40 免疫治療增效的關(guān) 鍵是對(duì) TAM 進(jìn)行功能性重編程而非簡(jiǎn)單清除， 這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤微環(huán)境調(diào)控提供了全新的思路，避免了巨噬細(xì)胞清除帶來(lái)的免疫微環(huán)境失衡問(wèn)題。

基于這一發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了 MPLA （ TLR4 激動(dòng)劑） +IFN-γ+OX40 激動(dòng)劑抗體的三聯(lián)聯(lián)合治療方案。該方案在結(jié)腸癌、黑色素瘤、胰腺癌等多種小鼠腫瘤模型中，顯著提升了治療治愈率，還能有效誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫記憶，且未表現(xiàn)出明顯的組織毒性。值得注意的是， 該聯(lián)合用藥的藥效高度依賴巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生 NOS2? TAM 模擬了有效組中 TAM 表型。 值得注意的是，該聯(lián)合方案的抗腫瘤效應(yīng)高度依賴巨噬細(xì)胞，可誘導(dǎo)產(chǎn)生 NOS2 ? TAM ，其表型與有效治療組中的 TAM 高度相似。該細(xì)胞亞群的基因表達(dá)譜與前人報(bào)道的、與 PD-L1 抗體療效密切相關(guān)的 CXCL9 + TAM 高度一致（ Qu Y et al., Cell Reports, 2020 ） ， 揭示 其除招募 T 細(xì)胞外還可通過(guò) NOS2 依賴性途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞。與此同時(shí)， OX40 激動(dòng)性抗體可介導(dǎo)瘤內(nèi) Treg 清除，解除 Treg 對(duì) NOS2 + TAM 極化的抑制作用，進(jìn)而形成同時(shí)靶向 Treg 與 TAM 的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了通過(guò)聯(lián)用特定化療藥物、放療或溶瘤病毒以誘導(dǎo) NOS2 + 腫瘤殺傷型巨噬細(xì)胞表型的藥物增敏策略。例如，化療藥物環(huán)磷酰胺（而非 5- 氟尿嘧啶）與 OX40 激動(dòng)劑抗體聯(lián)合使用，可有效誘導(dǎo) NOS2 + 抗腫瘤表型，并展現(xiàn)出顯著的腫瘤治療獲益 。

該研究明確了 NOS2 + TAM 通過(guò) NOS2 介導(dǎo)的直接腫瘤殺傷作用影響 OX40 免疫治療療效 ； 完善了 ICD 對(duì)微環(huán)境的重塑模型： ICD 過(guò)程中釋放的信號(hào)分子與 IFN-γ 協(xié)同促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟的同時(shí)，還促進(jìn)具有直接腫瘤殺傷作用的 NOS2 + TAM 的重編程；修正了 “ 重編程巨噬細(xì)胞而非清除巨噬細(xì)胞 ” 的腫瘤免疫增效策略，為 OX40 免疫治療聯(lián)合用藥提供了理論指導(dǎo)，也對(duì)其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的增效策略提供了重要參考。

該研究由南開(kāi)大學(xué) 博士畢業(yè)生、 河南省人民醫(yī)院劉燕琴和南開(kāi)大學(xué)與深圳大學(xué)聯(lián)培博士后趙記亮為文章第一作者，張宏愷教授為通訊作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、天津市重大科技項(xiàng)目資助，同時(shí)獲得上海科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺(tái)、南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院流式細(xì)胞術(shù)平臺(tái)及 NovelBio 公司的技術(shù)與分析支持。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102699

https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014185

制版人：十一

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