撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

氨基酸對mTORC1的急性激活，在生長調(diào)控中具有關(guān)鍵作用，在營養(yǎng)不足的腫瘤微環(huán)境（TME）中，腫瘤細(xì)胞如何繞過經(jīng)典的營養(yǎng)感應(yīng)機制，持續(xù)激活促進生長的 mTORC1 信號通路的呢？

2026 年 4 月 3 日，金鳳實驗室/陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院卞修武院士、大坪醫(yī)院/金鳳實驗室王斌教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院魏文毅教授等，在Nature Cell Biology期刊發(fā)表了題為：Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine–ZBTB5–mTORC1 axis 的研究論文。

該研究揭示了在營養(yǎng)不足的腫瘤微環(huán)境（TME）中，炎癥信號通過ZBTB5蛋白“劫持”癌細(xì)胞內(nèi)的氨基酸感應(yīng)機制，從而促進腫瘤免疫逃逸、癌癥進展，以及對免疫檢查點抑制劑治療響應(yīng)不佳。而阻斷這一過程能夠改善癌癥免疫治療效果。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，盡管存在營養(yǎng)不足的情況，腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞因子仍能劫持癌細(xì)胞固有的感知氨基酸的 mTORC1 信號。ZBTB5 通過破壞 GATOR1 復(fù)合體，將炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為 mTORC1 通路的重激活機制。

從機制上來說，炎癥信號促進 ZBTB5 蛋白的第 127 位絲氨酸發(fā)生磷酸化（ZBTB5-pS127），進而招募 Cullin3ZBTB5 E3 泛素連接酶以降解 GATOR1 中的 NPRL2 蛋白，最終重啟 mTORC1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這一過程加劇了腫瘤細(xì)胞對氨基酸的攝取，導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞營養(yǎng)受限和死亡加劇，從而促進腫瘤免疫逃逸、惡化進展并降低免疫檢查點抑制劑療效。實驗表明，阻斷 ZBTB5-S127 位點的磷酸化，可改善對于檢查點抑制劑治療的原發(fā)性和獲得性耐藥。

這些研究結(jié)果表明，靶向 ZBTB5-pS127-mTORC1 信號軸異常營養(yǎng)感知通路，可通過緩解腫瘤微環(huán)境中的氨基酸限制來增敏癌癥免疫治療。

總的來說，這項研究闡明了炎癥如何通過ZBTB5“劫持”腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)感應(yīng)機制，使其在饑餓環(huán)境中“掠奪”氨基酸，從而“餓死”免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸、促進腫瘤生長。而阻斷這一過程，有望作為改善癌癥免疫治療效果的新方法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01926-8