摘要：最近翻到FDA兩位專家發(fā)在《Frontiers in Immunology》的文章，剛好戳中了現(xiàn)在多肽藥行業(yè)最頭疼的問題。全球多肽市場眼看要沖到869億美元，不管是創(chuàng)新藥還是仿制藥，免疫原性風(fēng)險都是繞不開的坎。尤其是產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)，到底怎么影響免疫原性，怎么定質(zhì)控閾值，行業(yè)里全是空白。今天就把這篇文章掰開揉碎，跟大家聊聊里面的干貨和一線研發(fā)最關(guān)心的痛點。

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多肽藥火了，但免疫原性的坑，越挖越多

說起來，治療性多肽這幾年的熱度不用我多說。從1923年第一個胰島素產(chǎn)品上市，到現(xiàn)在全球已經(jīng)有超100個多肽產(chǎn)品，覆蓋激素、抗感染、代謝病等多個領(lǐng)域，2032年市場規(guī)模預(yù)計沖到869億美元。

生產(chǎn)工藝也早就不是當年的動物源提取了。現(xiàn)在行業(yè)主流的固相多肽合成SPPS，搭配重組技術(shù)、半合成工藝，能實現(xiàn)各種精準修飾，比如環(huán)化、PEG化、非天然氨基酸插入，大幅提升多肽的成藥性。

但工藝越復(fù)雜，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響就越不可控。和治療性蛋白一樣，多肽藥進入體內(nèi)，也可能觸發(fā)不該有的免疫反應(yīng)。一旦產(chǎn)生抗藥抗體ADA，輕則藥效直接打折，重則出現(xiàn)嚴重的 hypersensitivity 反應(yīng)，甚至危及患者安全。

圖1 產(chǎn)品因素貫穿多肽藥物全生命周期的免疫原性風(fēng)險評估

行業(yè)最大的盲區(qū)，雜質(zhì)和免疫原性，根本沒統(tǒng)一標準

坦白講，現(xiàn)在行業(yè)里對多肽雜質(zhì)的質(zhì)控，全是一筆糊涂賬。我們都知道，生產(chǎn)和儲存過程中產(chǎn)生的肽相關(guān)雜質(zhì)，比如序列插入、缺失、消旋、降解產(chǎn)物，都會直接影響藥物的免疫原性。

但目前FDA沒有通用指南，來定這些雜質(zhì)的鑒定和質(zhì)控閾值。重組多肽參考ICH Q6B，合成多肽參考ICH Q3A/Q3B，可這些指南的閾值，全是基于毒理研究設(shè)定的，根本沒考慮免疫原性風(fēng)險這個核心變量。

唯一專門針對合成多肽仿制藥的，是FDA2021年的ANDA指南，適用范圍還只限于5個參比制劑。里面提到新雜質(zhì)含量在0.10%-0.5%之間要做免疫原性評估，可這個閾值也是基于過往經(jīng)驗，沒有扎實的實驗數(shù)據(jù)支撐。

更麻煩的是，仿制藥申報、上市后生產(chǎn)工藝變更，都要和原研/變更前產(chǎn)品做免疫原性橋接。沒有統(tǒng)一的雜質(zhì)閾值，這個橋接根本就沒有統(tǒng)一標尺，全靠企業(yè)個案申報，審評也沒有可對齊的標準。

表1 美國適用的多肽產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)指南

現(xiàn)有的評估工具，根本撐不起行業(yè)的需求

現(xiàn)在行業(yè)里評估雜質(zhì)免疫原性，用的最多的就是計算機模擬in silico和體外實驗in vitro，也就是業(yè)內(nèi)常說的IVISIA方法。但這些工具，說起來能用，實際用起來全是限制。

計算機模擬算法，能快速篩查雜質(zhì)里的T細胞表位，成本低速度快。可它沒法評估帶非天然氨基酸、側(cè)鏈修飾的多肽，預(yù)測準確性也完全依賴算法和訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，結(jié)果根本不能單獨作為判斷依據(jù)。

體外細胞實驗，比如用PBMC測T細胞活化、細胞因子釋放，看著很科學(xué)。可血液里初始T細胞數(shù)量少，制劑里的輔料還會影響細胞活性，對藥物里微量雜質(zhì)的檢測靈敏度根本不夠，只能把雜質(zhì)單獨合成，用遠超臨床的濃度去測。

動物模型就更不用說了。種屬差異擺在那，根本沒法預(yù)測人體的免疫原性。現(xiàn)在FDA也在大力推動物實驗替代方法，專門為了雜質(zhì)做動物實驗，早就不被行業(yè)鼓勵了。

踩過無數(shù)坑才總結(jié)出的，一線研發(fā)能落地的實操建議

其實這篇文章最實在的，是給了我們一線研發(fā)人員能落地的建議，不是空泛的大道理。

首先，全面的分析表征是所有評估的前提。不要上來就給所有雜質(zhì)做免疫原性檢測，先做完長期穩(wěn)定性研究，拿到貨架期終點的降解雜質(zhì)數(shù)據(jù)，只針對那些沒法控到和原研一致水平的雜質(zhì)，再去做評估，能少走很多彎路。

然后，雜質(zhì)的風(fēng)險要放到整個產(chǎn)品的免疫原性背景里去看。不是雜質(zhì)有差異就一定有臨床風(fēng)險，要結(jié)合已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，還有患者人群、給藥方式這些因素綜合判斷，沒必要自己嚇自己。

還有，行業(yè)里可以建開源的肽相關(guān)雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫。把各個企業(yè)的非臨床和臨床數(shù)據(jù)共享出來，就像現(xiàn)在重組蛋白的宿主細胞蛋白HCP數(shù)據(jù)庫一樣，大家都能少做重復(fù)工作，審評也有統(tǒng)一的參考依據(jù)。

最后，建議多肽藥申報也用免疫原性綜合摘要ISI。這個文件在生物制品里已經(jīng)用的很成熟了，從候選物篩選階段就開始搭建，全程更新，能把所有免疫原性相關(guān)的風(fēng)險、評估、控制措施串起來，企業(yè)研發(fā)邏輯更順，審評也更高效。

說到底，做藥從來都是摸著石頭過河。多肽賽道的熱度還在漲，這些底層的科學(xué)空白，總得有人一點點填上。我們能做的，就是把這些問題看清楚，少走彎路，做出真正安全有效的藥。

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