多發(fā)性硬化癥是一種慢性的、免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,全球有約300萬的患者深受該病的困擾。過去幾十年來,多發(fā)性硬化癥的研究主要聚焦于神經(jīng)纖維的髓鞘結(jié)構(gòu),即包裹在神經(jīng)纖維外面的絕緣層。許多研究認(rèn)為,當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊髓鞘,神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)中斷時(shí)就會(huì)導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥的發(fā)生。
然而,近些年來,科學(xué)家逐漸意識(shí)到這個(gè)畫面并不完整。在多發(fā)性硬化癥患者的大腦中,另一類損傷其實(shí)會(huì)同步發(fā)生:位于大腦皮層的神經(jīng)元會(huì)逐漸死亡。由于這些病變特征在常規(guī)的磁共振成像上難以辨認(rèn),可能被過往研究所忽略了,但它可能是多發(fā)性硬化癥致殘的關(guān)鍵原因。
最近,由加州大學(xué)舊金山分校、劍橋大學(xué)和西達(dá)-賽奈醫(yī)學(xué)中心組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了兩項(xiàng)新研究。他們發(fā)現(xiàn),炎癥會(huì)破壞大腦的DNA修復(fù)系統(tǒng),導(dǎo)致皮層一類特殊神經(jīng)元的遺傳物質(zhì)損傷和神經(jīng)元死亡,從而造成慢性致殘癥狀。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解多發(fā)性硬化癥提供了新見解,也為該疾病的治療開辟了全新方向。
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要理解多發(fā)性硬化癥中發(fā)生了什么,首先需要了解這些脆弱神經(jīng)元是如何誕生的。
研究團(tuán)隊(duì)追蹤了一類表達(dá)CUX2基因的神經(jīng)元。在大腦皮層中,CUX2神經(jīng)元是連接左右大腦半球關(guān)鍵區(qū)域的主要細(xì)胞類型,與語言、抽象思維和社會(huì)認(rèn)知等高級(jí)功能密切相關(guān)。
但這些神經(jīng)元的誕生過程充滿風(fēng)險(xiǎn)。在大腦發(fā)育的早期階段,神經(jīng)前體細(xì)胞需要快速增殖、遷移到大腦的各個(gè)角落,并相互建立連接。這種高速運(yùn)轉(zhuǎn)需要消耗大量能量,而線粒體在產(chǎn)能過程中會(huì)產(chǎn)生具有破壞性的活性氧分子,并損傷DNA。
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圖片來源:123RF
研究發(fā)現(xiàn),CUX2神經(jīng)元的前體細(xì)胞之所以能在活躍的細(xì)胞增殖中存活下來,是因?yàn)樗鼈儞碛幸惶拙艿腄NA修復(fù)機(jī)制。這套機(jī)制的核心是一個(gè)名為ATF4的應(yīng)激反應(yīng)基因。ATF4能夠啟動(dòng)一系列修復(fù)基因的表達(dá),及時(shí)修補(bǔ)DNA上出現(xiàn)的“裂痕”。
當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中敲除ATF4基因后,CUX2神經(jīng)元的前體細(xì)胞中積累了大量的DNA損傷,大腦額葉區(qū)域無法正常形成。這說明,ATF4介導(dǎo)的修復(fù)系統(tǒng)是這些神經(jīng)元賴以生存的基石。
在第二項(xiàng)研究中,科學(xué)家將目光投向了多發(fā)性硬化癥患者。他們?cè)诨颊叽竽X灰質(zhì)的皮層病變中,發(fā)現(xiàn)了與小鼠模型完全一致的脆弱神經(jīng)元——同樣是那些表達(dá)CUX2的細(xì)胞。更關(guān)鍵的是,這些神經(jīng)元中出現(xiàn)了明顯的DNA損傷。
在多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型中,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)一系列的化學(xué)反應(yīng),直接損害了CUX2神經(jīng)元的DNA。原本在發(fā)育階段保護(hù)這些細(xì)胞的ATF4修復(fù)系統(tǒng),在持續(xù)的炎癥攻擊下再也無力維持。隨著DNA損傷不斷累積,這些神經(jīng)元走向死亡,大腦灰質(zhì)出現(xiàn)不可逆的損傷。
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圖片來源:123RF
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)多發(fā)性硬化癥的治療具有深遠(yuǎn)意義。首先,它解釋了現(xiàn)有抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療局限性的原因。它們雖然能夠減少神經(jīng)纖維病變,卻無法有效阻止疾病進(jìn)展和殘疾累積。因?yàn)檫@些治療并未減少皮層中關(guān)鍵神經(jīng)元的DNA損傷。
另外,它為藥物研發(fā)提供了新方向。ATF4修復(fù)基因是保護(hù)CUX2神經(jīng)元的關(guān)鍵,那么增強(qiáng)這一修復(fù)系統(tǒng)活性的藥物,可能成為延緩或阻止疾病進(jìn)展的新策略。
參考資料:
[1] Morcom, L., Xia, W., Xu, Z. et al. DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10310-3
[2] Xia, W., Morcom, L., Xu, Z. et al. Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10290-4
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