有效抑制細菌入侵！華中科技大學發文：結直腸癌潛在干預靶點

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4月7日，華中科技大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Gemella morbillorum Promotes Colorectal Carcinogenesis: LPBDCP-Mediated Invasion Activates Ras Signaling and Destabilizes p53”，本研究通過體外和體內實驗闡明了G. morbillorum對人類結直腸癌細胞系和小鼠模型的致癌作用。多模態成像顯示，G. morbillorum能夠內化進入宿主細胞。RNA測序、免疫共沉淀和質譜分析表明，G. morbillorum通過其 LysM 肽聚糖結合結構域蛋白（LPBDCP）與宿主細胞表面跨膜蛋白 TMEM140 的相互作用侵入宿主細胞。這種侵入會觸發鈣離子內流，下調 RASA4，并激活 PI3K-AKT-NF-κB 和 RAF-MEK-ERK 信號通路。侵入后，嗜血桿菌屬的麻疹樣菌分泌 NAD 依賴性蛋白去乙酰化酶（NDPD），誘導 p53 去乙酰化和降解。綜上所述，這些事件加速細胞增殖，縮短細胞周期，并抑制細胞凋亡，從而促進惡性轉化。基因敲除 LPBDCP 或 TMEM140 可有效抑制細菌侵入，并消除G. morbillorum的致癌作用。在荷瘤小鼠中，敲除 LPBDCP 或 NDPD 可消除G. morbillorum的促腫瘤作用。這些結果凸顯了G. morbillorum在結直腸癌中的作用，并指出了潛在的干預目標。

腸道微生物群：結直腸癌發生發展的關鍵因素

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人體微生物群的細胞數量與人體細胞數量相當，形成了一個復雜的生態系統。在胃腸道中，微生物群落進化出了相互依存的生化網絡，與宿主細胞相互作用。維持腸道微生物群的穩態對于宿主的健康至關重要，因為腸道細菌、真菌和病毒與胃腸道疾病有關。

結直腸癌（CRC）是全球第四大致命癌癥，每年導致近 90 萬例死亡。研究表明，腸道微生物群在結直腸癌的發展中起著重要作用。腸道微生物多樣性、成分和結構的改變，即所謂的“腸道菌群失調”，與結直腸癌的發生有關。例如，有益菌的減少，這些菌能產生抗腫瘤代謝物如丁酸鹽，與結直腸癌發生速度加快有關。相反，病原共生菌如核梭桿菌、脆弱擬桿菌和產腸毒素大腸桿菌，可能通過影響腫瘤微環境或誘導體細胞表型變化來促進腫瘤生長和轉移。對結直腸癌患者糞便微生物群的分析不斷擴展，發現了可能影響結直腸癌風險的其他菌群。為了實現結直腸癌的精準干預，迫切需要確定與結直腸癌相關的腸道細菌及其驅動癌癥發生和發展的機制。

MC38模型中的腫瘤促進作用及機制見解

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在 MC38 腫瘤荷瘤小鼠中，腫瘤形成后進行瘤內細菌給藥，5 周后顯示出明顯的致癌效應。腫瘤體積分析表明，通過敲除 G. morbillorum 中的 LPBDCP 或 NDPD 以及耗竭宿主細胞中的 TMEM140，G. morbillorum 誘導的腫瘤促進作用被消除。對代表性腫瘤進行免疫組織化學（IHC）分析顯示，PCNA 水平升高，Caspase-3 水平降低，表明 G. morbillorum 可促進細胞增殖并抑制細胞凋亡。

G. morbillorum 通過分泌 NDPD 調節 p53 的去乙酰化，從而影響穩定性

結論

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本研究表明，G. morbillorum通過增強細胞增殖、抑制細胞凋亡和鐵死亡以及加速細胞周期進程來促進結直腸腫瘤的發生。這些發現強調了G.morbillorum是一種新型的與結直腸癌相關的病原體，并凸顯了其作為結直腸癌預防和治療的治療靶點的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517245

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