撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在全世界范圍內(nèi)，超重和肥胖的發(fā)病率正在快速增長(zhǎng)中，這會(huì)增加 2 型糖尿病（T2D）、心血管疾病甚至癌癥等多種健康問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于肥胖患者的治療策略有限，主要基于中飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)上。

直到胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)，包括諾和諾德開(kāi)發(fā)的司美格魯肽和禮來(lái)開(kāi)發(fā)的替爾泊肽，徹底改變了超重和肥胖的臨床管理方式。然而，對(duì)于使用者而言，同樣用藥，有人減重效果顯著，有人卻收效甚微，甚至還有人被惡心、嘔吐等副作用所困擾而不得不停藥。

2026 年 4 月 8 日，23andMe 公司的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects 的研究論文。

該研究通過(guò)對(duì)近 2.8 萬(wàn)使用 GLP-1 類(lèi)藥物（包括司美格魯肽和替爾泊肽）的人群進(jìn)行基因分析，首次發(fā)現(xiàn)了直接影響藥物減重效果和副作用的遺傳預(yù)測(cè)因子。

對(duì)于使用 GLP-1 受體激動(dòng)劑的患者，體重減輕的程度存在很大差異。例如，在一項(xiàng)司美格魯肽療效的研究中，所有患者平均減重 10.2%，但有 4.9% 的患者減重超過(guò) 25%，還有 32.2% 的患者減重不足 5% 或甚至出現(xiàn)體重增加。此外，患者的對(duì)于治療相關(guān)副作用同樣存在很大差異。確定能夠預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì) GLP-1 類(lèi)藥物反應(yīng)的因素，可能有助于指導(dǎo)治療策略，包括藥物的選擇、劑量以及劑量遞增的速度。

為了探究 GLP-1 類(lèi)藥物減重效果和副作用的異質(zhì)性的遺傳基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 27885 名接受 GLP-1 受體激動(dòng)劑治療的患者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于自述體重減輕和治療相關(guān)副作用的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。

所有參與者在開(kāi)始使用 GLP-1 類(lèi)藥物治療前報(bào)告的體重指數(shù)（BMI）中位數(shù)為 35.1 kg/m2，96.8% 的參與者在基線(xiàn)時(shí) BMI 至少為 25。參與者報(bào)告使用 GLP-1 類(lèi)藥物的中位時(shí)間為 8.3 個(gè)月。在接受 GLP-1 類(lèi)藥物治療后，參與者報(bào)告的 BMI 中位數(shù)下降了 4.1 kg/m2（體重減輕了 11.3 千克），相當(dāng)于體重減輕了 11.7%。參與者使用替爾泊肽和 司美格魯肽的治療時(shí)間相似（分別為 8.1 個(gè)月和 8.4 個(gè)月），但使用替爾泊肽的參與者的 BMI 下降幅度大于使用司美格魯肽的參與者（分別下降了 4.75 kg/m2 和 3.71 kg/m2）。

核心發(fā)現(xiàn)一：與減重效果相關(guān)的基因變異

研究團(tuán)隊(duì)在 GLP1R 基因（正是司美格魯肽等 GLP-1 類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)）上，找到了一個(gè)關(guān)鍵的錯(cuò)義變異（rs10305420）。這個(gè)變異就像一個(gè)“開(kāi)關(guān)”：

• 攜帶者效果更好：攜帶這個(gè)變異的效應(yīng)等位基因“T”的人，使用 GLP-1 類(lèi)藥物后，平均能多減重 0.76 公斤。

• 效果是累加的：這個(gè)基因變異的作用方式是“加性”的，意味著如果你從父母雙方都遺傳到了這個(gè)“增效”等位基因，能夠多減重 1.5 公斤。

• 跨人群驗(yàn)證：雖然該基因變異在歐洲人群中更常見(jiàn)（頻率約 40%），但在其他人群（例如拉丁裔、非洲裔等）中，其增加療效的趨勢(shì)也是一致的。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，你的 GLP1R 基因型，在一定程度上預(yù)先設(shè)定了你對(duì) GLP-1 類(lèi)藥物的減肥反應(yīng)強(qiáng)度。

核心發(fā)現(xiàn)二：與副作用風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因變異

除了療效，研究團(tuán)隊(duì)還鎖定了副作用的遺傳根源：

1、GLP1R 基因區(qū)域的變異，與使用 GLP-1 類(lèi)藥物后出現(xiàn)惡心和嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)普遍相關(guān)；

2、更關(guān)鍵的是，在使用替爾泊肽（GLP-1 受體和 GIP 受體雙重激動(dòng)劑）的人群中，GIPR 基因的一個(gè)特定錯(cuò)義變異（rs1800437）與嘔吐風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因“C”的人，出現(xiàn)嘔吐的概率更高。

3、如果一個(gè)人同時(shí)在 GLP1R 和 GIPR 兩個(gè)位點(diǎn)都攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因，那么他使用替爾泊肽后出現(xiàn)嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高出約 14.8 倍。

這解釋了為什么同為 GLP-1 類(lèi)藥物，不同人、甚至使用不同藥物（單靶點(diǎn) vs 雙靶點(diǎn)）時(shí)，副作用差異巨大。

總的來(lái)說(shuō)，該報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于 GLP-1 類(lèi)藥物治療反應(yīng)的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），并發(fā)現(xiàn)編碼司美格魯肽和替爾泊肽治療靶點(diǎn)的 GLP1R 基因中存在一個(gè)錯(cuò)義變異，該變異與更好的減重效果有關(guān)。此外，GLP1R 和 GIPR 相關(guān)變異還與 GLP-1 類(lèi)藥物相關(guān)的副作用惡心和嘔吐有關(guān)。這意味著，未來(lái)在使用 GLP-1 類(lèi)藥物前，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的基因檢測(cè)來(lái)評(píng)估用藥后的可能效果和副作用風(fēng)險(xiǎn)，從而選擇更適合藥物種類(lèi)、起始劑量和劑量遞增速度，實(shí)現(xiàn)更安全、更有效的真正的“個(gè)性化減肥”。

了解 GLP-1 類(lèi)藥物治療反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)具有重要的臨床意義。GLP-1 類(lèi)藥物在減重和副作用方面存在較大的個(gè)體差異，這兩者可能有關(guān)聯(lián)（即惡心感更強(qiáng)烈的人可能減重更多）。發(fā)現(xiàn)可靠的治療反應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，能夠從一開(kāi)始就預(yù)測(cè)出一個(gè)人可能的治療過(guò)程，從而為通過(guò)臨床實(shí)施表型和基因型相結(jié)合的預(yù)測(cè)模型實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療鋪平道路。

值得一提的是，Nature期刊同期發(fā)表了題為：Genetics reveal why people respond differently to GLP-1 weight-loss drugs 的觀點(diǎn)文章，文章指出，這項(xiàng)研究從遺傳學(xué)水平揭示了人們對(duì) GLP-1 類(lèi)藥物的反應(yīng)各不相同，編碼 GLP-1 類(lèi)藥物作用靶點(diǎn)的 GLP1R 和 GIPR 基因變異，為這些藥物反應(yīng)差異以及哪些人可能面臨不良反應(yīng)提供了見(jiàn)解。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10330-z