動(dòng)脈粥樣硬化是一種典型的慢性炎癥性疾病，其發(fā)生發(fā)展與斑塊內(nèi)免疫細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)，其中巨噬細(xì)胞在病理進(jìn)程中發(fā)揮核心調(diào)控作用。在晚期斑塊中，巨噬細(xì)胞主要呈現(xiàn)促炎的M1表型，持續(xù)放大炎癥反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)斑塊進(jìn)展并顯著增加破裂風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過(guò)將病變巨噬細(xì)胞由促炎的M1樣狀態(tài)“重編程”為具有組織修復(fù)功能的M2表型，被認(rèn)為是從根本上重塑斑塊免疫微環(huán)境、實(shí)現(xiàn)疾病干預(yù)的關(guān)鍵策略。然而，當(dāng)前臨床研究中的抗炎治療手段（如甲氨蝶呤及靶向IL-1β的單克隆抗體）整體療效有限，且由于缺乏細(xì)胞特異性，常伴隨全身免疫抑制及感染風(fēng)險(xiǎn)增加等安全性問(wèn)題。這些局限性進(jìn)一步凸顯了迫切需求：開發(fā)一種能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵致病靶點(diǎn)精準(zhǔn)調(diào)控與高效靶向遞送的免疫干預(yù)策略，從而在病灶局部實(shí)現(xiàn)高選擇性治療并最大程度降低系統(tǒng)性副作用。

針對(duì)上述挑戰(zhàn)，近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院宋相容教授、何中山博士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合Academia Sinica Chen Wei教授合作，在ACS Nano上發(fā)表了題為Reprogramming Lesional Macrophage Homeostasis via Interferon Regulatory Factor 5 Targeted siRNANanoimmunotherapyfor Atherosclerosis的研究論文。該研究開發(fā)了一種雙配體靶向的siRNA脂質(zhì)納米藥物（FW-LP@siIRF5），能夠精準(zhǔn)遞送IRF5 siRNA至晚期AS斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞，通過(guò)沉默IRF5基因，成功重編程巨噬細(xì)胞表型與穩(wěn)態(tài)，從而在多種AS晚期模型中顯著抑制斑塊進(jìn)展并增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性。這一策略為動(dòng)脈粥樣硬化及巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的其他炎性疾病的治療開辟了全新的精準(zhǔn)免疫治療路徑。

干擾素調(diào)控因子5（IRF5）是驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在人和小鼠晚期斑塊巨噬細(xì)胞中顯著高表達(dá)，主導(dǎo)促炎基因程序并誘導(dǎo)M1樣極化。因此，精準(zhǔn)抑制IRF5被認(rèn)為是從源頭重塑斑塊免疫微環(huán)境的核心策略。針對(duì)這一關(guān)鍵靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種高度工程化的PEG化陽(yáng)離子脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)，并創(chuàng)新性地引入“雙功能配體”設(shè)計(jì)：穿膜肽WRK與靶向配體葉酸（FA）。其中，WRK賦予納米顆粒卓越的斑塊穿透能力并顯著促進(jìn)內(nèi)吞后的溶酶體逃逸，而FA則通過(guò)識(shí)別斑塊巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)的葉酸受體β，實(shí)現(xiàn)對(duì)病變細(xì)胞的特異性靶向。該“雙管齊下”的協(xié)同策略（FW-LP）顯著提升了核酸藥物在復(fù)雜病灶微環(huán)境中的精準(zhǔn)遞送效率。

靜脈注射后，負(fù)載IRF5 siRNA的FW-LP@siIRF5可高效富集于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并被巨噬細(xì)胞優(yōu)先攝取。納米顆粒在細(xì)胞內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)溶酶體逃逸，將siRNA精準(zhǔn)釋放至胞質(zhì)，從而顯著下調(diào)IRF5表達(dá)水平。由此驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞由促炎的M1樣表型向抗炎修復(fù)型M2樣表型重編程，有效抑制局部炎癥反應(yīng)并促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。在兩種獨(dú)立的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，該納米免疫治療策略均顯著降低斑塊負(fù)擔(dān)、增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性，并展現(xiàn)出優(yōu)異的長(zhǎng)期生物安全性。該研究提出了一種面向心血管疾病的精準(zhǔn)免疫調(diào)控新范式，為核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐與理論依據(jù)。

示意圖：FW-LP@siIRF5siRNA核酸藥物的設(shè)計(jì)策略和作用機(jī)制

本研究構(gòu)建了一種具有高度工程化設(shè)計(jì)的雙配體靶向siRNA納米免疫治療體系，實(shí)現(xiàn)了對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞的精準(zhǔn)遞送與高效基因調(diào)控。通過(guò)特異性沉默關(guān)鍵因子IRF5，該策略成功重塑AS晚期病變巨噬細(xì)胞表型與穩(wěn)態(tài)，從而在源頭上重塑斑塊免疫微環(huán)境。在多種獨(dú)立的晚期動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，該核酸藥物均顯著降低斑塊負(fù)擔(dān)并增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性，同時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的長(zhǎng)期生物安全性。該研究不僅提出了一種面向心血管疾病的精準(zhǔn)納米免疫治療新策略，也為巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的慢性炎癥性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等）的靶向核酸藥物開發(fā)提供了可拓展的通用技術(shù)框架。

四川大學(xué)生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/華西醫(yī)院宋相容研究員、何中山博士和Academia Sinica Chen Wei教授為該研究的共同通訊作者。四川大學(xué)華西醫(yī)院何中山博士與羅堯堯博士為文章共同第一作者。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c18044

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. He Z, Luo Y, Yang S, et al. Reprogramming Lesional Macrophage Homeostasis via Interferon Regulatory Factor 5 Targeted siRNA Nanoimmunotherapy for Atherosclerosis.ACS Nano. 2026;20(10):8350-8371.

doi:10.1021/acsnano.5c18044

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