靶向蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)的傳統(tǒng)小分子藥物存在局限性，大約 90% 的致病蛋白質(zhì)尚未被藥物治療，或者藥物治療不足。

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是控制那 90% 患者的關(guān)鍵。

過去我們做藥，思路很直男：找準(zhǔn)蛋白的正門活性位點(diǎn)，扔個(gè)小分子進(jìn)去，要么死死堵住，要么強(qiáng)行撐開。這種On/Off Switch式的做法，造就了過去幾十年的諸多重磅炸彈。

但現(xiàn)在的問題是，“正門”好進(jìn)的靶點(diǎn)早就被瓜分殆盡了。剩下的要么是硬骨頭（不可成藥靶點(diǎn)），要么就是強(qiáng)行關(guān)門后，引發(fā)難以忍受的脫靶毒性（Off-target effects）。

變構(gòu)藥物不碰活性位點(diǎn)，而是結(jié)合在蛋白的其他口袋（變構(gòu)位點(diǎn)），通過改變蛋白的整體空間構(gòu)象來微調(diào)活性。如果說傳統(tǒng)藥物是粗暴的“電源開關(guān)”，變構(gòu)藥物就是極具藝術(shù)感的“調(diào)光開關(guān)”。

變構(gòu)藥物高選擇性、極佳的安全窗、保留人體天然節(jié)律——這三點(diǎn)，精準(zhǔn)擊中了目前CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、腫瘤耐藥和罕見病領(lǐng)域的最大痛點(diǎn)。

今天，就借著近期幾家明星Biotech的臨床進(jìn)展，和大家盤一盤：下一代變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，究竟憑什么讓資本掏出真金白銀？

01

Rapport Therapeutics：精準(zhǔn)狙擊特定腦區(qū)

做CNS藥物，最大的噩夢(mèng)是什么？是系統(tǒng)性抑制帶來的鎮(zhèn)靜、嗜睡、甚至運(yùn)動(dòng)障礙。

Rapport的管線 RAP-219 給我們打了個(gè)好樣。這是一款靶向AMPAR的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NAM），用于治療局灶性癲癇。AMPAR在腦子里到處都是，傳統(tǒng)藥一打一大片，患者吃完就跟“喪尸”一樣。但RAP-219非常聰明，它特異性結(jié)合TARPγ8——這個(gè)蛋白只在海馬體等特定腦區(qū)（癲癇發(fā)作源頭）表達(dá)。

臨床驚艷：2025年9月的IIa期PoC數(shù)據(jù)極其漂亮。難治性患者的癲癇發(fā)作直降77.8%，24%的患者竟然實(shí)現(xiàn)了零發(fā)作。

這種具有明確臨床差異化的資產(chǎn)，自然不缺買家。很快，中國(guó)企業(yè)元羿生物就以2000萬美元首付+最高3.08億美元里程碑拿下了大中華區(qū)權(quán)益。用特定腦區(qū)選擇性換取絕佳的安全窗，這筆Deal，值！2026年Q2，這款藥就要開全球III期了，大家可以盯緊點(diǎn)。

02

Atavistik Bio：從腫瘤“調(diào)頭”罕見病

Atavistik Bio最近拿到1.6億美元B輪融資，Atavistik絕對(duì)有點(diǎn)東西。他們的核心資產(chǎn) ATV-1601 是一款口服的AKT1選擇性變構(gòu)抑制劑。

臨床策略的精妙Pivot：泛AKT抑制劑一直是研發(fā)黑洞，強(qiáng)行抑制會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的AKT2相關(guān)毒性（比如高血糖），根本沒法長(zhǎng)期吃。

Atavistik一開始在腫瘤里試水驗(yàn)證了安全性，但隨后他們做了一個(gè)極其聰明的商業(yè)決策：轉(zhuǎn)向治療遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHT）。

HHT全球有160萬患者，但目前無藥可治。AKT1的過度激活正是HHT血管病理的元兇。通過變構(gòu)抑制精準(zhǔn)打擊AKT1，避開AKT2的毒性，這是教科書級(jí)別的“從紅海機(jī)制中尋找藍(lán)海適應(yīng)癥”的立項(xiàng)策略。2026年上半年啟動(dòng)臨床，我非常看好它的孤兒藥潛力。

03

Gain Therapeutics： CNS領(lǐng)域的“圣杯”初現(xiàn)曙光

帕金森病的新藥研發(fā)是CNS領(lǐng)域的圣杯。全美市場(chǎng)有40億美元。

Gain的候選藥物 GT-02287 走的是變構(gòu)酶調(diào)節(jié)劑的路線，它更像是一個(gè)“分子伴侶”，去修復(fù)因?yàn)镚BA1突變而折疊錯(cuò)誤、功能受損的GCase酶。

他們?cè)谧钚鹿嫉?b期數(shù)據(jù)非常有意思。患者服藥30天時(shí)，UPDRS（帕金森評(píng)分）沒啥動(dòng)靜；但到了第90天，評(píng)分出現(xiàn)了明顯改善。

如果是傳統(tǒng)的癥狀緩解藥，起效會(huì)很快；但這種“遲發(fā)”的改善，強(qiáng)烈暗示了藥物在干預(yù)底層病理，具有延緩疾病進(jìn)程的潛力。一旦在后續(xù)大樣本中證實(shí)這一點(diǎn)，這就不是十億美金級(jí)別Blockbuster的問題了，而是顛覆整個(gè)PD治療指南的重磅炸彈。

04

MNC的資產(chǎn)流轉(zhuǎn)：Neurosterix與Axsome的“借力打力”

除了原發(fā)創(chuàng)新，變構(gòu)賽道的資產(chǎn)流轉(zhuǎn)也非常活躍，這是賽道成熟的重要標(biāo)志。Neurosterix（Addex的分拆公司）拿著6300萬美元A輪，在今年1月把治療精神分裂癥的M4受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑NTX-253 推向了臨床。避開了多巴胺拮抗劑的運(yùn)動(dòng)障礙，這條路目前不僅科學(xué)邏輯走得通，而且有同類機(jī)制的珠玉在前，勝率很高。

而在CNS領(lǐng)域一向嗅覺靈敏的買手Axsome Therapeutics，則直接通過收購(gòu)Avenue的子公司，把源自阿斯利康的GABAA受體PAM資產(chǎn) AXS-17 收入囊中。這藥已經(jīng)在超700人身上跑過了安全性，今年2月直接啟動(dòng)2期準(zhǔn)備工作，直指癲癇。從MNC買入高安全性驗(yàn)證的變構(gòu)資產(chǎn)，二次開發(fā)，這是非常高效的BD打法。

05

變構(gòu)藥物的未來，一半是海水，一半是火焰

盤完這些管線，胖貓想說點(diǎn)冷思考。

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑從20世紀(jì)60年代的理論，到2004年西那卡塞Cinacalcet獲批，再到今天2026年的全面開花，并不是因?yàn)榇蠹彝蝗蛔兟斆髁耍堑讓蛹夹g(shù)突破了。AIDD和冷凍電鏡的普及，讓我們終于能“看清”并在動(dòng)態(tài)中“鎖定”那些轉(zhuǎn)瞬即逝的變構(gòu)口袋。

這絕對(duì)是一個(gè)充滿前景的策略： 它不僅擴(kuò)大了成藥空間，讓不可成藥靶點(diǎn)變可成藥，更在復(fù)雜疾病（如中樞神經(jīng)、自身免疫、腫瘤耐藥）中提供了無與倫比的安全窗。

但風(fēng)險(xiǎn)同樣存在：變構(gòu)藥物的效應(yīng)往往很“微妙”，高度依賴人體內(nèi)源配體的濃度，這導(dǎo)致其劑量-反應(yīng)曲線極其復(fù)雜。

早期動(dòng)物模型的療效，往往很難線性平移到臨床試驗(yàn)中，傳統(tǒng)終點(diǎn)有時(shí)無法捕捉到這種微調(diào)帶來的長(zhǎng)期獲益，導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化折損率較高。

不過，藥物研發(fā)本來就是在刀尖上跳舞。隨著下一代藥物設(shè)計(jì)更具選擇性和可預(yù)測(cè)性，變構(gòu)抑制劑及其上下游必將成為未來10年創(chuàng)新藥企實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)、甚至彎道超車的核心武器。

歡迎加入胖貓的知識(shí)星球，最近對(duì)星球的資料進(jìn)行了全面的升級(jí)分類，過往3年資料全部分類：BD、立項(xiàng)、Big Pharma、投資、ADC、抗體等！

在星球胖貓為您提供“地下生物醫(yī)藥戰(zhàn)略智庫(kù)和私人智囊團(tuán)”，不盲目的 信息堆砌，只提供經(jīng)過戰(zhàn)略清洗的黃金真相和觀點(diǎn)！