Nature背靠背 |?胸腺健康決定免疫治療療效與成人整體健康

撰文 | 染色體

盡管免疫治療已經顯著改變了癌癥治療格局，但仍有大量患者獲益有限，因此迫切需要更有效的預測生物標志物【1】。現有多數生物標志物主要聚焦腫瘤特性，而往往忽視宿主免疫功能。作為T細胞成熟的核心器官，胸腺功能可能直接影響癌癥免疫治療的療效。

近日，來自哈佛醫學院醫學人工智能（AIM）項目的 Hugo J. W. L. Aerts 團隊在 Nature 期刊背靠背發表了兩篇研究： Thymic health and immunotherapy outcomes in patients with cancer （癌癥患者胸腺健康與免疫治療結局）， Thymic health consequences in adults （成人胸腺健康的結局）。 研究人員利用深度學習分析CT影像評估胸腺健康，在3476例接受免疫檢查點抑制劑治療的泛癌患者中發現，胸腺健康水平與免疫治療療效顯著相關。胸腺健康較高者的疾病進展和死亡風險均顯著降低，同時與TCR多樣性等免疫指標呈正相關，提示胸腺健康可作為跨腫瘤的免疫治療預測標志物。在兩項大型前瞻性隊列研究中，胸腺健康較高者全因死亡、肺癌發生及心血管死亡風險更低，并與炎癥、代謝狀態及生活方式密切相關，顯示胸腺在免疫衰老與疾病風險中的關鍵作用。

胸腺負責T細胞成熟并維持免疫多樣性，但隨年齡逐漸退化，過去被認為在成人中作用有限【2-3】。近年來研究表明，胸腺功能對成人健康仍有重要影響，且個體間胸腺退化速度差異顯著，可能成為心血管疾病和癌癥等年齡相關疾病的重要驅動因素【4】。

胸腺功能與免疫治療預后

在NSCLC免疫治療隊列中（HARVARD-NSCLC，1218例非小細胞肺癌患者，均接受免疫單藥或免疫聯合化療），研究人員利用深度學習系統量化CT影像中的胸腺健康水平，將患者分為低、中、高三組，分析其與治療結局的關系。結果顯示，與胸腺健康較低者相比，胸腺健康中等或較高患者在免疫治療后疾病進展或死亡風險顯著降低，無進展生存期（PFS）明顯延長。這一趨勢在免疫單藥和免疫聯合化療中均一致，并且胸腺健康較高患者的總體生存期（OS）也顯著延長。上述關聯在校正年齡、性別、ECOG評分、組織學類型、PD-L1表達及TMB后仍成立，并在不同性別和年齡亞組中保持一致。此外，該關聯在一線免疫治療患者中更為明顯，而在二線及以后治療中相關性相對較弱，提示胸腺健康可能是NSCLC患者免疫治療療效的重要預測指標。

胸腺健康是免疫治療的新型預后指標

進一步分析表明，胸腺健康在NSCLC患者中對免疫檢查點抑制劑療效的預測作用獨立于PD-L1和TMB。在各PD-L1及TMB亞組中，胸腺健康中等或較高患者的PFS和OS均顯著延長，即使在PD-L1最低者中，高胸腺健康仍顯著降低疾病進展風險。胸腺健康與PD-L1或TMB無明顯相關性，說明其提供獨立且互補的預后信息。在TRACERx隊列中，影像學量化的胸腺健康與血液中sjTREC水平正相關，高胸腺健康者T細胞生成活躍、外周血α/β鏈TCR多樣性更高，循環T細胞比例增加，腫瘤內T細胞浸潤及TCR多樣性也更佳。此外，胸腺健康與血漿免疫蛋白網絡及適應性免疫通路相關，顯示其可反映整體免疫功能。胸腺健康隨年齡下降，在女性中普遍較高。在Harvard-PAN泛癌隊列（2258例非NSCLC癌癥患者）中，高胸腺健康同樣與免疫治療后死亡風險降低相關，且在黑色素瘤、乳腺癌、腎癌及其他小型癌種中顯著，提示胸腺健康是跨癌種的免疫治療預測指標，影像學量化可作為胸腺功能與免疫能力的可靠代理，為臨床精準免疫治療提供參考。

胸腺健康預測壽命與慢性病風險

成人胸腺健康研究顯示，胸腺健康隨年齡下降，在女性中較高，并與較低BMI相關。隨訪12年發現，胸腺健康較高者全因死亡風險顯著降低，這一關聯在校正年齡、吸煙及合并癥后仍成立，并在獨立FHS隊列中得到驗證。進一步分析顯示，高胸腺健康者肺癌發生率及死亡率均明顯降低，同時心血管死亡和心血管疾病風險也顯著下降。此外，胸腺健康還與多種疾病死亡風險降低相關，顯示其具有跨疾病預測價值。代謝與生活方式分析發現，胸腺健康與良好代謝狀態相關：高密度脂蛋白（HDL）水平較高者胸腺健康更好，而甘油三酯、血糖及血壓升高與胸腺健康下降相關；吸煙時間和強度均與胸腺健康呈負相關。胸腺健康較低者更易出現衰弱、活動能力下降及疲勞。炎癥分析顯示，多種炎癥相關蛋白（如IL-6、IL-18）與胸腺健康呈負相關，長期CRP升高者胸腺健康明顯下降，提示慢性炎癥可能參與胸腺衰退。模型穩定性分析顯示，該深度學習系統具有良好的重復性與可靠性。總體而言，胸腺健康可作為反映免疫衰老、慢病風險及長期健康的重要指標。

在Nature的研究評述中，來自英國伯明翰大學醫學院與健康學院的Graham Anderson指出，該研究顯示胸腺健康隨年齡下降且男性低于女性；胸腺健康較高者肺癌及多種疾病死亡風險更低，并與炎癥水平及生活方式（如吸煙）相關。同時，胸腺健康與T細胞生成能力、腫瘤進展及多種癌癥免疫治療療效密切相關，提示其可作為預測疾病風險和免疫治療效果的重要指標。但僅以胸腺大小評估功能仍存在局限，其具體機制仍需進一步研究。

綜上所述，該研究 利用深度學習分析CT影像評估胸腺健康，在3476例患者中發現胸腺健康與免疫治療后生存顯著相關，并與TCR多樣性等免疫指標正相關，顯示其具跨腫瘤預測療效潛力。此外，成人胸腺衰退存在明顯個體差異，胸腺健康水平越高，死亡風險及癌癥和心血管疾病發生風險越低，提示胸腺在成人長期健康和壽命中具有重要作用。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10243-x

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10242-y

制版人： 十一

參考文獻

[ 1] Das, S. & Johnson, D. B. Immune-related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors.J. Immunother. Cancer7, 306 (2019).

[2] Goldrath, A. W. & Bevan, M. J. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire.Nature402, 6-13 (1999).

[3] Miller, J. F. A. P. The function of the thymus and its impact on modern medicine.Science369, eaba2429 (2020).

[ 4 ] Palmer, S., Albergante, L., Blackburn, C. C. & Newman, T. J. Thymic involution and rising disease incidence with age.Proc. Natl Acad. Sci.USA115, 1883-1888 (2018).

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