導(dǎo)讀

近日，上海大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系黃偉臣教授團(tuán)隊(duì)在重要生物電子等排體α-三氟甲基胺的合成領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究結(jié)果以“Replacing Metabolically Unstable Amides With Stable α-Trifluoromethylamines via Decarboxylative Synthesis”為題發(fā)表于國(guó)際化學(xué)頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Angewandte Chemie International Edition》。該論文第一作者為上海大學(xué)碩士研究生西永浩，上海大學(xué)為第一通訊作者單位。該研究工作由上海大學(xué)獨(dú)立完成，黃偉臣教授為唯一通訊作者。

酰胺廣泛存在于多肽及生物活性分子中，但其易發(fā)生酶促水解，成為限制藥物性能的關(guān)鍵瓶頸。相比之下，α-三氟甲基胺作為理想的生物電子等排體，不僅能夠保留酰胺的空間結(jié)構(gòu)與偶極特性，還憑借穩(wěn)定的C–N sp3鍵增強(qiáng)水解穩(wěn)定性，同時(shí)提升藥物分子的柔性。傳統(tǒng)合成方法多依賴(lài)于三氟甲基酮亞胺的還原、親核加成或亞胺的三氟甲基親核加成，路線(xiàn)繁瑣且官能團(tuán)兼容性差。

針對(duì)上述挑戰(zhàn)，黃偉臣教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種以廣泛易得的羧酸為原料的新穎合成策略，通過(guò)兩類(lèi)自由基的速率匹配交叉耦合實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化：一方面，四甲基胍（TMG）與氧化還原活性酯（RAE）形成EDA復(fù)合物，在光照下脫羧生成烷基自由基；另一方面，PMP保護(hù)氮經(jīng)單電子氧化生成胺基

自由基陽(yáng)離子，繼而引發(fā)鄰近α-C–H鍵裂解，形成穩(wěn)定的α-CF?/α-胺碳自由基。該策略底物范圍廣泛，涵蓋一級(jí)至三級(jí)羧酸、三至七元環(huán)、氨基酸、二肽、糖醛酸及復(fù)雜天然產(chǎn)物骨架，并兼容烯烴、羰基、酯、Boc-氨基、縮醛等多種官能團(tuán)，同時(shí)適用于CF?H、C?F?、CHF?等不同氟烷基取代。

該方法可實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的結(jié)構(gòu)躍遷：利用相同羧酸原料，將不穩(wěn)定的酰胺直接替換為代謝穩(wěn)定的α-三氟甲基胺生物等排體，為藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化與先導(dǎo)化合物開(kāi)發(fā)提供了高效平臺(tái)。

機(jī)制研究方面，團(tuán)隊(duì)通過(guò)UV/Vis光譜、Job's plot及1H NMR等手段驗(yàn)證了EDA復(fù)合物的形成與自由基生成路徑，確認(rèn)了烷基自由基與α-CF?/α-胺自由基為關(guān)鍵中間體，并據(jù)此提出了合理的光化學(xué)脫羧交叉耦合機(jī)制。該項(xiàng)成果是黃偉臣教授團(tuán)隊(duì)近期在α-三氟甲基胺生物等排體合成（ACS Catal. 2025, 15, 11944; ACS Catal. 2025, 15, 17558）之后的又一重要成果。

《Angewandte Chemie International Edition》是國(guó)際化學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊，以其對(duì)化學(xué)及相關(guān)交叉學(xué)科前沿研究成果的高效報(bào)道和嚴(yán)格評(píng)審而著稱(chēng)。該期刊在學(xué)術(shù)界享有極高的聲譽(yù)，發(fā)表的工作通常具有重要的創(chuàng)新性和廣泛的影響力，是中科院分區(qū)中的1區(qū)Top期刊。

本工作得到了上海市海外高層次人才計(jì)劃、上海市自然科學(xué)基金、上海大學(xué)啟動(dòng)資金以及中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所氟氮化學(xué)與先進(jìn)材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。學(xué)校和院系等各級(jí)單位對(duì)高層次人才的大力支持，使青年教師能夠順利開(kāi)展獨(dú)立的科研工作。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.7319820