線粒體自噬是細(xì)胞清除受損線粒體、維持能量代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵過程，其功能異常與阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。PINK1-Parkin通路是目前研究最為深入的線粒體自噬途徑，其中PINK1作為線粒體損傷的感應(yīng)蛋白，其蛋白水平的動態(tài)平衡直接影響自噬效率。生理狀態(tài)下，健康線粒體上的PINK1經(jīng)PARL蛋白酶切割后通過N端規(guī)則途徑降解；但在線粒體損傷后，全長PINK1穩(wěn)定積累，觸發(fā)PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬通路【1】。然而，線粒體損傷狀態(tài)下全長 PINK1 的蛋白穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制，迄今仍未闡明。

近日，中山大學(xué)盧廣副教授團(tuán)隊(duì)與挪威奧斯陸大學(xué)方飛教授團(tuán)隊(duì)（第一作者為中山大學(xué)博士研究生林錦怡、碩士研究生黃澤波、吳勇博士及奧斯陸大學(xué)張?jiān)婄┦浚┰?strong>Cell Reports發(fā)表題為STUB1-VCP/p97 complex regulates mitophagy via fine-tuning of PINK1 levels的文章。該研究揭示了不依賴PARL切割的全長PINK1降解新通路，闡明了全長PINK1蛋白水平精準(zhǔn)調(diào)控的關(guān)鍵意義及其與阿爾茨海默病的緊密關(guān)聯(lián)，為解析該病致病機(jī)理、開發(fā)潛在治療策略提供了全新視角。

研究首先發(fā)現(xiàn)，在線粒體損傷的晚期階段，全長PINK1主要通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，且該過程不依賴PARL蛋白酶的切割。通過SILAC定量蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，研究者鑒定出泛素E3連接酶STUB1與AAA+ ATP酶VCP/p97共同構(gòu)成的調(diào)控軸是這一降解通路的核心。在線粒體損傷過程，STUB1被招募至受損線粒體后，通過其TRP結(jié)構(gòu)域結(jié)合全長PINK1，并催化其發(fā)生K48連接的多聚泛素化；隨后VCP/p97通過D1結(jié)構(gòu)域識別泛素化底物，利用ATP水解提供的能量將PINK1從線粒體外膜上提取出來，并遞送至蛋白酶體降解。STUB1-VCP調(diào)控軸維持PINK1在適宜的水平以確保線粒體自噬的進(jìn)行。此前，VCP復(fù)合物主要被認(rèn)為通過介導(dǎo)TOMM20、MFN1/2等線粒體外膜蛋白的降解促進(jìn)線粒體自噬【2,3】。本研究進(jìn)一步豐富了 VCP/p97 在線粒體自噬中的功能，明確其還可通過調(diào)控全長 PINK1 的降解，參與線粒體自噬的核心進(jìn)程。

既往研究報(bào)道，PINK1過度激活會抑制自噬受體OPTN和NDP52向線粒體的招募，從而阻礙線粒體自噬，這些研究主要基于PINK1底物泛素化與自噬受體相互作用的視角。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)STUB1-VCP軸功能受阻時(shí)，全長PINK1異常持續(xù)積累，導(dǎo)致下游Parkin蛋白被過度激活。過度活化的Parkin會促發(fā)自身泛素化進(jìn)而被蛋白酶體快速降解【4】，造成Parkin過早耗竭。這一連鎖反應(yīng)使得受損線粒體表面無法被有效泛素化標(biāo)記，導(dǎo)致自噬受體OPTN和NDP52招募缺陷，最終阻礙損傷線粒體的識別與清除。本研究揭示了PINK1過度激活對線粒體自噬的抑制作用，表明PINK1的水平與活性必須被精確維持在特定范圍。

本研究進(jìn)一步在多個(gè)實(shí)驗(yàn)體系中驗(yàn)證了 STUB1-VCP/p97 調(diào)控軸的生理與病理功能。在細(xì)胞層面，缺失STUB1或VCP引發(fā)線粒體形態(tài)異常、嵴結(jié)構(gòu)破壞以及能量代謝受損。對阿爾茨海默病患者海馬組織的分析顯示，STUB1、VCP與Parkin的蛋白含量均較健康對照組明顯下降。在秀麗隱桿線蟲中，該調(diào)控軸的缺陷不僅削弱線蟲神經(jīng)元中的線粒體自噬水平，還導(dǎo)致線蟲出現(xiàn)明顯的聯(lián)想學(xué)習(xí)與記憶能力障礙。

綜上所述，該研究揭示了線粒體損傷過程中全長 PINK1 不依賴 PARL 切割的降解新通路，闡明了 STUB1-VCP 軸精細(xì)調(diào)控 PINK1 穩(wěn)態(tài)、進(jìn)而保障 Parkin E3 泛素連接酶功能正常執(zhí)行、維持線粒體泛素化信號有序生成的分子機(jī)制，進(jìn)一步完善了 PINK1-Parkin 通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制解析與潛在治療靶點(diǎn)開發(fā)提供了重要理論依據(jù)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117183

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Nguyen TN, Padman BS, Lazarou M. Deciphering the Molecular Signals of PINK1/Parkin Mitophagy.Trends Cell Biol.2016 Oct;26(10):733-744.

2.Tanaka A, Cleland MM, Xu S, et al. Proteasome and p97 mediate mitophagy and degradation of mitofusins induced by Parkin.J Cell Biol.2010 Dec 27;191(7):1367-80.

3.Lu G, Tan HWS, Schmauck-Medina T, et al. WIPI2 positively regulates mitophagy by promoting mitochondrial recruitment of VCP.Autophagy.2022 Dec;18(12):2865-2879.

4.Chaugule VK, Burchell L, Barber KR, et al. Autoregulation of Parkin activity through its ubiquitin-like domain.EMBO J.2011 Jun 21;30(14):2853-67.

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