摘要

目的：闡明腺病毒載體疫苗平臺(tái)技術(shù)在應(yīng)對新發(fā)和再現(xiàn)傳染病中的價(jià)值，系統(tǒng)梳理其關(guān)鍵要素、監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)及未來發(fā)展方向。

方法：從監(jiān)管科學(xué)與藥學(xué)研究的雙重視角，系統(tǒng)梳理腺病毒載體疫苗平臺(tái)的關(guān)鍵要素，包括載體骨架設(shè)計(jì)、生產(chǎn)體系構(gòu)建、工藝標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量控制策略及其在全生命周期中的監(jiān)管考量。結(jié)合國內(nèi)外平臺(tái)技術(shù)相關(guān)指南與我國監(jiān)管實(shí)踐，進(jìn)一步分析平臺(tái)技術(shù)在變更管理、跨病原體應(yīng)用和數(shù)據(jù)外推中所面臨的挑戰(zhàn)。

結(jié)果與結(jié)論：腺病毒載體疫苗是平臺(tái)技術(shù)的典型代表技術(shù)路線，因其基因組結(jié)構(gòu)明確、生產(chǎn)工藝成熟且免疫原性良好，在多種疫苗的快速開發(fā)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。其平臺(tái)建立及應(yīng)用的關(guān)鍵在于明確載體骨架、生產(chǎn)體系、分析方法和關(guān)鍵質(zhì)量屬性等核心要素及適用邊界；對同一生產(chǎn)商，在核心要素一致且經(jīng)充分驗(yàn)證的前提下，可支持同平臺(tái)產(chǎn)品數(shù)據(jù)適當(dāng)引用和研究簡化，但跨病原體應(yīng)用及關(guān)鍵平臺(tái)要素變更仍存在挑戰(zhàn)。平臺(tái)的建立及應(yīng)用、變更管理及評價(jià)需在現(xiàn)有指南與實(shí)踐基礎(chǔ)上持續(xù)完善相關(guān)策略，并關(guān)注人工智能輔助抗原設(shè)計(jì)、連續(xù)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)策略、平臺(tái)技術(shù)主文件體系建設(shè)以及國際監(jiān)管協(xié)同等方面的發(fā)展方向，為疫苗研發(fā)與審評提供科學(xué)參考，提升我國乃至全球?qū)π掳l(fā)傳染病的快速應(yīng)對能力。

正文

新型病原體（例如嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒及新型冠狀病毒等）的持續(xù)出現(xiàn)及快速演變，已成為全球公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。針對此類病原體，快速研發(fā)、批準(zhǔn)安全有效的疫苗是阻斷傳播、控制疫情的核心手段之一。近年來，疫苗平臺(tái)技術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)提供了關(guān)鍵路徑。其中“即插即用（Plug and-Play）”的疫苗平臺(tái)技術(shù)通過建立經(jīng)過驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化載體骨架，實(shí)現(xiàn)不同病原體特異性抗原基因的快速插入與表達(dá)，極大提升了疫苗的研發(fā)效率。

在眾多疫苗技術(shù)路線中，病毒載體疫苗技術(shù)，特別是以腺病毒載體為代表的平臺(tái)，已在多次公共衛(wèi)生事件中展現(xiàn)出其快速響應(yīng)的潛力。基于人腺病毒型別（Ad5、Ad26）或黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）的載體系統(tǒng)，通過刪除E1/E3等復(fù)制必需基因，在保證安全性的同時(shí)，增強(qiáng)了外源基因的攜帶與表達(dá)能力。該類疫苗不僅能模擬自然感染過程，激發(fā)強(qiáng)烈的體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答，還具備容納大片段抗原基因、支持多種遞送途徑（例如肌肉注射、黏膜接種）等優(yōu)勢，適用于不同場景。

然而，腺病毒載體疫苗平臺(tái)的規(guī)模化與規(guī)范化應(yīng)用仍然面臨諸多藥學(xué)與監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，包括載體骨架的標(biāo)準(zhǔn)化界定、生產(chǎn)工藝的跨產(chǎn)品一致性、質(zhì)量屬性的可控性與可比性，以及在應(yīng)對不同變異株乃至跨病原體轉(zhuǎn)換中的數(shù)據(jù)外推與變更管理等關(guān)鍵問題。隨著國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐步推出針對平臺(tái)技術(shù)的指導(dǎo)原則與審評路徑，包括世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）以及中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）在內(nèi)的監(jiān)管體系，正在探索建立基于平臺(tái)技術(shù)主文件（Platform Technology Master File, PTMF）的模塊化審評模式，以期實(shí)現(xiàn)研究數(shù)據(jù)的交叉引用與合理減免。

本文立足于監(jiān)管科學(xué)與藥學(xué)研究的雙重視角，以腺病毒載體疫苗為例，系統(tǒng)探討其平臺(tái)構(gòu)建的關(guān)鍵藥學(xué)要素、質(zhì)量控制策略、全生命周期監(jiān)管路徑及未來發(fā)展方向。通過梳理國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)化了基于監(jiān)管指南和審評共識(shí)的技術(shù)要求，提出了腺病毒載體平臺(tái)技術(shù)的核心要素、藥學(xué)基礎(chǔ)及質(zhì)量控制策略，強(qiáng)調(diào)了平臺(tái)變更管理和更新中的生命周期理念，并探討了針對同一病原體不同變異株及跨病原體應(yīng)用的考慮，為我國疫苗平臺(tái)的科學(xué)監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化提供策略及技術(shù)參考，助力構(gòu)建高效、協(xié)同、可持續(xù)的疫苗研發(fā)與審評體系，提升新發(fā)傳染病的全球應(yīng)對能力。

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腺病毒載體平臺(tái)技術(shù)的核心要素及藥學(xué)基礎(chǔ)

基于腺病毒載體平臺(tái)技術(shù)開發(fā)疫苗產(chǎn)品，其核心在于建立一個(gè)經(jīng)過充分驗(yàn)證、可重復(fù)使用的標(biāo)準(zhǔn)化體系。對于基于該平臺(tái)開發(fā)的首個(gè)腺病毒載體疫苗，需參照《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）及相關(guān)指導(dǎo)原則，開展系統(tǒng)、充分的藥學(xué)研究，以確立平臺(tái)的基礎(chǔ)與邊界。在進(jìn)行產(chǎn)品的注冊申報(bào)時(shí)，所提交的與平臺(tái)技術(shù)相關(guān)的所有數(shù)據(jù)（例如固定的載體骨架、核心生產(chǎn)工藝、通用分析方法等）應(yīng)具有合理的科學(xué)確定性。這部分?jǐn)?shù)據(jù)不因平臺(tái)內(nèi)不同產(chǎn)品的外源基因改變而發(fā)生變化，是支持后續(xù)產(chǎn)品研發(fā)數(shù)據(jù)減免的基礎(chǔ)。因此，在提交平臺(tái)技術(shù)相關(guān)的藥學(xué)研究資料時(shí)，確保生產(chǎn)工藝與分析體系盡可能標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要。

1.1 平臺(tái)技術(shù)的內(nèi)涵與界定

鑒于“平臺(tái)技術(shù)”“技術(shù)平臺(tái)”等術(shù)語在實(shí)踐中易被交叉使用，本文首先明確“平臺(tái)技術(shù)”的內(nèi)涵與邊界，并進(jìn)一步區(qū)分其與“技術(shù)平臺(tái)”的聯(lián)系與差異。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合腺病毒載體疫苗平臺(tái)的特點(diǎn)，闡述其平臺(tái)化開發(fā)與審評的關(guān)鍵技術(shù)考慮。

1.1.1 平臺(tái)技術(shù)的內(nèi)涵

平臺(tái)技術(shù)并非一個(gè)單一的技術(shù)點(diǎn)，而是一種或一系列經(jīng)充分表征、可重復(fù)用于多個(gè)產(chǎn)品開發(fā)與生產(chǎn)的技術(shù)的集合。其核心要素可能涵蓋核酸序列、分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、遞送方法、病毒載體、生產(chǎn)工藝、分析方法等，或是上述技術(shù)的有機(jī)組合。申請人需通過一系列藥學(xué)、非臨床及臨床數(shù)據(jù)證明這些核心要素是影響平臺(tái)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)或功能的關(guān)鍵，且其表現(xiàn)不受抗原序列變更的顯著影響。基于充分的科學(xué)驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)獲益評估，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可認(rèn)可該平臺(tái)技術(shù)，并允許其在后續(xù)類似產(chǎn)品的開發(fā)中，用于部分研究數(shù)據(jù)的合理減免，從而加速研發(fā)進(jìn)程。

在研發(fā)監(jiān)管實(shí)踐中，“平臺(tái)技術(shù)”依托“技術(shù)平臺(tái)”形成，兩者相互關(guān)聯(lián)但側(cè)重點(diǎn)不同。技術(shù)平臺(tái)更側(cè)重于在同一質(zhì)量管理體系下，申請人所采用的基于特定技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、分析方法和制劑處方的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，用于生產(chǎn)具有相似質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。而平臺(tái)技術(shù)則是在技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，通過一系列產(chǎn)品的非臨床和/或臨床研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步界定出對產(chǎn)品安全、有效性及藥學(xué)控制具有決定性影響的關(guān)鍵要素。它更強(qiáng)調(diào)在充分驗(yàn)證基礎(chǔ)上的通用性、快速轉(zhuǎn)換靈活性，以及基于既往數(shù)據(jù)積累所獲得的外推能力和風(fēng)險(xiǎn)-獲益可預(yù)測性。一個(gè)成熟的技術(shù)平臺(tái)經(jīng)充分驗(yàn)證后，可轉(zhuǎn)化為不同成熟程度的平臺(tái)技術(shù)。

1.1.2 腺病毒載體疫苗平臺(tái)

基于平臺(tái)技術(shù)的通用定義，腺病毒載體疫苗平臺(tái)主干通常應(yīng)包含固定的載體骨架（例如Ad5/Ad26/ChAdOx1）、標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)工藝、模塊化的分析體系與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。在此基礎(chǔ)上，其核心要素具體包括：載體層面（病毒載體分子結(jié)構(gòu)、重組載體的構(gòu)建方式）、生產(chǎn)層面（病毒種子庫和細(xì)胞庫構(gòu)建、病毒培養(yǎng)和純化生產(chǎn)工藝、制劑配方及工藝、給藥方式）、質(zhì)控層面（分析表征方法，關(guān)鍵原材料/耗材/設(shè)備，以及由此衍生的CQAs等），或上述技術(shù)要素的組合。

為確立該平臺(tái)，申請人應(yīng)提供充分的藥學(xué)、非臨床及臨床數(shù)據(jù)，以支持平臺(tái)知識(shí)可以可靠地應(yīng)用于表達(dá)不同抗原序列的新產(chǎn)品。最終，基于充分的科學(xué)驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)獲益評估，該平臺(tái)技術(shù)可用于支持后續(xù)產(chǎn)品研發(fā)中部分?jǐn)?shù)據(jù)的交叉引用或減免。

1.2 平臺(tái)化生產(chǎn)體系的建立

平臺(tái)化生產(chǎn)體系的建立包括載體骨架的設(shè)計(jì)及構(gòu)建、種子批和細(xì)胞庫的構(gòu)建、生產(chǎn)用原材料及輔料的選擇及質(zhì)量控制、平臺(tái)化生產(chǎn)工藝（包括原液、制劑）的設(shè)計(jì)及建立等多個(gè)方面。

1.2.1 載體骨架的設(shè)計(jì)及構(gòu)建

腺病毒載體骨架是平臺(tái)技術(shù)的核心主干，影響平臺(tái)產(chǎn)品的安全性、有效性和生產(chǎn)可行性。目前廣泛使用的載體（例如Ad5/ChAdOx1等）多采用E1/E3缺失框架，在提高安全性的同時(shí)提供更大的基因插入容量。載體骨架的構(gòu)建，應(yīng)系統(tǒng)闡述載體設(shè)計(jì)的科學(xué)依據(jù)及原理，完整描述基因的組成、來源及功能；對任何遺傳修飾（例如表達(dá)元件引入、載體功能區(qū)刪除、位點(diǎn)突變）進(jìn)行序列比對與功能學(xué)驗(yàn)證，證明其影響及可控性。重組體需開展全基因組測序，并在平臺(tái)生命周期內(nèi)定期復(fù)核，以確認(rèn)序列一致性與遺傳穩(wěn)定性。

為保證平臺(tái)可重復(fù)使用，建議采用固定、標(biāo)準(zhǔn)化的重組與包裝體系，例如通過同源重組將目的基因插入同一骨架質(zhì)粒并使用一致的包裝系統(tǒng)，構(gòu)建重組腺病毒載體體系，該固定化的構(gòu)建方式也作為該平臺(tái)技術(shù)的要素之一。在驗(yàn)證該要素可在同一平臺(tái)技術(shù)內(nèi)重復(fù)使用時(shí)，需評估確認(rèn)載體骨架能否穩(wěn)定且正確表達(dá)不同抗原序列，即對不同抗原的兼容性。驗(yàn)證研究可從以下維度展開：插入片段的長度與遺傳穩(wěn)定性、抗原構(gòu)象/折疊特征等。

1.2.2 種子批和細(xì)胞庫

（1）病毒種子批

重組腺病毒載體疫苗原始種子的構(gòu)建一般通過骨架質(zhì)粒與攜帶目的基因的穿梭質(zhì)粒在適宜的細(xì)胞中同源重組構(gòu)建，并經(jīng)單克隆化后篩選制備。篩選的指標(biāo)應(yīng)聚焦于目的基因的表達(dá)水平、病毒擴(kuò)增能力、目的基因的拷貝數(shù)及準(zhǔn)確性等關(guān)鍵方面。對于構(gòu)建的原始種子需進(jìn)行完整的病毒基因組測序和限制性內(nèi)切酶圖譜分析，確保構(gòu)建的準(zhǔn)確性。

生產(chǎn)過程中，必須嚴(yán)格按照《中國藥典》“生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理及質(zhì)量控制”的要求，建立并管理病毒種子庫，并完成全面的種子庫檢定。通常，主種子應(yīng)進(jìn)行遺傳穩(wěn)定性研究，重點(diǎn)考察傳代過程中復(fù)制型腺病毒（RCA）、目的基因拷貝數(shù)及序列的改變、目的基因表達(dá)的穩(wěn)定性、病毒滴度變化等。

基于同一腺病毒載體平臺(tái)技術(shù)開發(fā)的不同或類似產(chǎn)品，雖需構(gòu)建包含特異性目的基因的獨(dú)立種子庫，并各自完成檢定，但是種子庫的構(gòu)建策略、管理體系及核心檢定方法可作為平臺(tái)技術(shù)的要素，在不同產(chǎn)品間保持一致，從而減少重復(fù)性研究工作。

（2）生產(chǎn)用細(xì)胞庫

應(yīng)選擇來源明確、培養(yǎng)歷史清晰的細(xì)胞基質(zhì)用于生產(chǎn)。需參照《中國藥典》“生物制品生產(chǎn)檢定用動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”的相關(guān)規(guī)定建立主細(xì)胞庫及工作細(xì)胞庫并進(jìn)行檢定。在細(xì)胞庫安全性方面，除常規(guī)檢定項(xiàng)目外，還應(yīng)關(guān)注細(xì)胞種屬特異性病毒的檢定，例如HEK293細(xì)胞應(yīng)對人源病毒進(jìn)行檢定。另外，根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)歷史和改造過程，可能還應(yīng)關(guān)注牛源性、豬源性病毒，以及既往接觸病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)，評估細(xì)胞系的成瘤性和致瘤性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對細(xì)胞系的傳代穩(wěn)定性進(jìn)行研究，關(guān)注細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞代謝、倍增時(shí)間等。同一平臺(tái)技術(shù)下的生產(chǎn)用細(xì)胞庫，其構(gòu)建、檢定和管理體系可作為核心要素保持不變，支持不同產(chǎn)品的開發(fā)。

1.2.3 關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料及輔料

生產(chǎn)用原材料及輔料的選擇一般根據(jù)工藝開發(fā)情況確定，并符合《中國藥典》相關(guān)要求。對具有引入外源因子風(fēng)險(xiǎn)的原材料需經(jīng)全面檢定后方可投入使用。應(yīng)盡量避免使用動(dòng)物源性原材料，如果必須使用，應(yīng)評估其對產(chǎn)品帶來的外源因子風(fēng)險(xiǎn)。在平臺(tái)技術(shù)構(gòu)建初期，即對關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料及輔料開展充分的研究工作，隨著平臺(tái)經(jīng)驗(yàn)的積累，這些研究數(shù)據(jù)可用于支持新平臺(tái)產(chǎn)品的開發(fā)，減少重復(fù)研究。

1.2.4 固定化的抗原序列構(gòu)建方式

選定抗原后，通常需通過分子工程手段對其進(jìn)行優(yōu)化，以增強(qiáng)表達(dá)、穩(wěn)定性和免疫原性。常見的策略包括：根據(jù)人類偏好的密碼子使用模式優(yōu)化抗原基因序列；為分泌性抗原添加合適的信號(hào)肽序列；對于結(jié)構(gòu)敏感的抗原引入穩(wěn)定性突變等。就平臺(tái)構(gòu)建而言，采用固定的、標(biāo)準(zhǔn)化的重組系統(tǒng)至關(guān)重要。如根據(jù)特異性抗原序列進(jìn)行上述元素的更新或優(yōu)化時(shí)，應(yīng)充分評估相關(guān)調(diào)整對產(chǎn)品CQAs及免疫原性等的影響。

1.2.5 平臺(tái)化生產(chǎn)工藝

平臺(tái)化生產(chǎn)工藝涉及原液的生產(chǎn)工藝（包括培養(yǎng)、純化等）、制劑的處方及生產(chǎn)工藝（制劑配制、凍干等），相關(guān)設(shè)計(jì)研究是實(shí)現(xiàn)平臺(tái)可復(fù)用，確保疫苗穩(wěn)定性、有效性和可及性的核心環(huán)節(jié)。

（1）原液生產(chǎn)工藝

原液生產(chǎn)工藝的平臺(tái)化是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品間一致性的關(guān)鍵。需對生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和CQAs進(jìn)行控制和監(jiān)控。

培養(yǎng)工藝方面，通常采用批次培養(yǎng)或灌流培養(yǎng)模式。批次培養(yǎng)采用一次性投料或分批補(bǔ)料策略，培養(yǎng)至終點(diǎn)后整體收獲，受養(yǎng)分耗竭與代謝物累積影響，細(xì)胞密度與產(chǎn)量相對受限。灌流培養(yǎng)通過持續(xù)更新培養(yǎng)基并去除代謝廢物，使細(xì)胞維持在最佳生長狀態(tài)，從而顯著提高重組病毒的產(chǎn)量和質(zhì)量。關(guān)鍵參數(shù)例如感染細(xì)胞密度（ICD）、感染時(shí)間（TOI）、感染復(fù)數(shù)（MOI）和培養(yǎng)pH值等，應(yīng)通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)（DoE）等方法進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化，以確保工藝的穩(wěn)健性和可重復(fù)性。

下游純化方面，其目標(biāo)是在保持病毒感染活性的前提下，有效去除工藝和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)。流程一般包括細(xì)胞裂解、深層過濾與澄清、核酸酶處理、層析純化（去除DNA、蛋白等雜質(zhì)）、超濾透析（UF/DF）進(jìn)行濃縮和緩沖液更換，最終進(jìn)行除菌過濾和無菌分裝。整個(gè)過程需重點(diǎn)關(guān)注病毒滴度、回收率，以及宿主細(xì)胞蛋白、宿主細(xì)胞DNA、核酸酶、空殼病毒、病毒聚集體、非感染性病毒等雜質(zhì)的去除效果。

（2）制劑處方及生產(chǎn)工藝

制劑處方及生產(chǎn)工藝的開發(fā)是確保疫苗穩(wěn)定性、有效性和可及性的核心環(huán)節(jié)，也是平臺(tái)技術(shù)界定的首要元素之一。

處方設(shè)計(jì)：需基于臨床前免疫原性數(shù)據(jù)確定合理劑量，并結(jié)合臨床研究最終確定免疫程序。處方中需選擇合適的保護(hù)劑（例如非離子表面活性劑、鹽類、糖類等）和穩(wěn)定緩沖體系，以維持病毒顆粒完整性、感染性和良好的滲透壓；若平臺(tái)產(chǎn)品已有上市經(jīng)驗(yàn)，其處方體系可作為參考，通過穩(wěn)定性試驗(yàn)或相容性試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化。

工藝與包裝：需系統(tǒng)研究液體制劑或凍干制劑的CPPs（例如凍干曲線），并進(jìn)行工藝放大驗(yàn)證，確保從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量一致性。包裝材料需進(jìn)行相容性研究（遷移、吸附、提取試驗(yàn)）。若平臺(tái)內(nèi)使用相同的包材，部分研究可簡化。

新劑型考量：對于吸入制劑、鼻噴劑、微針等特殊劑型，除上述要求外，還需額外關(guān)注輔料對呼吸道/黏膜的安全性、裝置性能、遞送效率、霧滴/噴霧形態(tài)及粒徑分布等與CQAs相關(guān)的參數(shù)。

平臺(tái)化的工藝驗(yàn)證策略應(yīng)在驗(yàn)證及應(yīng)用中逐步建立并持續(xù)完善。在明確平臺(tái)的核心要素與適用范圍的基礎(chǔ)上，利用代表產(chǎn)品對CPPs與CQAs進(jìn)行系統(tǒng)研究，驗(yàn)證不同產(chǎn)品間工藝的一致性和產(chǎn)品質(zhì)量的可預(yù)測性，形成可重復(fù)使用的控制策略與驗(yàn)證數(shù)據(jù)，從而在確保質(zhì)量可控與風(fēng)險(xiǎn)可接受的前提下，簡化部分研究工作，加快新產(chǎn)品的開發(fā)與注冊進(jìn)程。

1.2.6 平臺(tái)化生產(chǎn)體系的分層控制考慮

腺病毒載體疫苗平臺(tái)的開發(fā)過程中，涉及多個(gè)層次的工藝要求與控制，既包括平臺(tái)關(guān)鍵工藝單元及參數(shù)（病毒載體骨架、生產(chǎn)細(xì)胞系和關(guān)鍵生產(chǎn)流程），也包括產(chǎn)品特異性參數(shù)。對于關(guān)鍵要素的控制和改變須非常謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈冎苯佑绊懸呙鏑QAs和免疫原性。與此同時(shí)，每個(gè)疫苗產(chǎn)品特異性要素，則需要根據(jù)具體目標(biāo)產(chǎn)品特性和免疫反應(yīng)要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，并提供相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。平臺(tái)內(nèi)工藝調(diào)整可按風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理思路進(jìn)行分類，基于對產(chǎn)品安全性和免疫原性的影響，開展變更可行性研究并提供證據(jù)支持。例如工藝參數(shù)小幅調(diào)整（如緩沖液的pH值或濃度）且對產(chǎn)品質(zhì)量影響較小，通常可視為低風(fēng)險(xiǎn)變更；如改變平臺(tái)工藝步驟或生產(chǎn)用細(xì)胞系（如從HEK293細(xì)胞系更換為PER. C6?細(xì)胞系）等，將被視為高風(fēng)險(xiǎn)變更，必要時(shí)須補(bǔ)充非臨床/臨床數(shù)據(jù)，確保變更不會(huì)對平臺(tái)內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量、免疫原性及安全性產(chǎn)生不利影響。

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質(zhì)量研究與控制的平臺(tái)化策略

建立穩(wěn)健、可靠的質(zhì)量控制體系是腺病毒載體疫苗平臺(tái)技術(shù)成功應(yīng)用的核心保障。平臺(tái)化的質(zhì)量研究策略旨在通過系統(tǒng)性的表征、分析和控制，確保基于同一平臺(tái)開發(fā)的不同產(chǎn)品具有一致的安全性、有效性和質(zhì)量屬性。該策略強(qiáng)調(diào)方法的標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)的可比性以及知識(shí)的可外推性，從而在后續(xù)產(chǎn)品開發(fā)中實(shí)現(xiàn)研究工作的合理簡化。

2.1 結(jié)構(gòu)分析

結(jié)構(gòu)確證是理解產(chǎn)品本質(zhì)、確保其與設(shè)計(jì)理念一致的基礎(chǔ)。對于腺病毒載體疫苗，結(jié)構(gòu)分析需涵蓋基因和蛋白質(zhì)2個(gè)層面，形成完整的證據(jù)鏈。一般包括病毒顆粒形態(tài)及粒徑、衣殼蛋白組成、病毒顆粒聚集狀態(tài)、基因組與插入序列的完整性等表征，用于支持對產(chǎn)品CQAs的確認(rèn)、可比性評估及科學(xué)決策。

基因水平：采用多種方法，例如全基因組測序（WGS）、限制性酶切譜圖等，對重組載體完整的基因序列進(jìn)行確認(rèn)，尤其是目的基因以及相關(guān)的調(diào)控元件；通過設(shè)計(jì)專屬性引物，采用PCR方法，針對病毒載體基因和目的基因進(jìn)行鑒別。

蛋白與顆粒水平：通過衣殼蛋白的分離鑒定（例如SDS-PAGE、LC/MS方法）、病毒顆粒形態(tài)（例如電鏡法）、聚集體（例如DLS、SEC-MALS方法）等分析，對病毒載體結(jié)構(gòu)蛋白的正確表達(dá)和顆粒的正確組裝進(jìn)行鑒定。

在平臺(tái)策略下，針對載體骨架本身的結(jié)構(gòu)分析方法一旦經(jīng)過充分驗(yàn)證，可在平臺(tái)內(nèi)不同產(chǎn)品間保持穩(wěn)定或僅需簡化驗(yàn)證。而與目的基因序列直接相關(guān)的結(jié)構(gòu)性指標(biāo)（例如目的基因序列確認(rèn)）則需為每個(gè)新產(chǎn)品建立特異性方法并進(jìn)行全面驗(yàn)證。

2.2 生物學(xué)活性

生物學(xué)活性是衡量疫苗有效性的直接體現(xiàn)，應(yīng)建立能反映其作用機(jī)制的效力測定方法。應(yīng)建立相應(yīng)方法，檢測表達(dá)抗原水平及特異性，例如抗原分子量、電泳分布等，確認(rèn)其符合理論預(yù)期。對于體內(nèi)效力試驗(yàn)，首選的方法為中和抗體檢測方法（例如小鼠ED50法）。應(yīng)選擇適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系，建立檢測動(dòng)物血清中和抗體或總抗體的方法，包括中和試驗(yàn)毒株、包被抗原、參比品的研究等。如有必要和可能，鼓勵(lì)建立抗體性質(zhì)的評價(jià)方法，例如亞型測定、針對抗原中和位點(diǎn)的分析等。同時(shí)，可結(jié)合病毒滴度、目的抗原表達(dá)量與比活、結(jié)合抗體效力、真/假病毒中和抗體效力等表征研究，進(jìn)一步開展相關(guān)性研究，最終建立和確定簡化的生物學(xué)活性表征和質(zhì)量控制指標(biāo)。

2.3 含量、純度和雜質(zhì)分析

病毒載體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需采用多種互補(bǔ)的分析技術(shù)，對其含量、純度及相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行全面控制。

對于病毒載體類疫苗，含量指標(biāo)通常包括病毒顆粒數(shù)和感染性滴度，病毒顆粒數(shù)的物理定量需較高的樣品純度，適用于純化后的樣品，對于收獲液及工藝過程樣品IPC（In-Process Control）的適用性受限。為及時(shí)、準(zhǔn)確地進(jìn)行過程樣品檢測，建議開發(fā)高專屬性的qPCR或ddPCR方法檢測病毒顆粒數(shù)，以同步控制純化工藝中的產(chǎn)品回收率。

病毒類產(chǎn)品結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在貯存中易發(fā)生聚集和降解，通常需要采用多種分析手段對其純度進(jìn)行控制，例如采用沉降速度法分析型超速離心（SV-AUC）、高效液相色譜法（HPLC）、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）、動(dòng)態(tài)光散射（DLS）、體積排阻色譜-多角度光散射聯(lián)用技術(shù)（SEC-MALS）等。

產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)分析一般應(yīng)包括空殼病毒、錯(cuò)誤包裝病毒、無活性病毒顆粒、病毒聚集體、復(fù)制型病毒等雜質(zhì)在產(chǎn)品中的殘留水平，并對其安全性進(jìn)行評估。例如采用SV-AUC或RP-HPLC檢測不完整病毒顆粒，采用DLS或SEC-MALS檢測病毒聚集體。對于復(fù)制型病毒的檢測，可以采用細(xì)胞培養(yǎng)法或基于細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增的qPCR、ddPCR、ELISA等聯(lián)合方法。工藝相關(guān)雜質(zhì)通常主要包括宿主細(xì)胞DNA、宿主細(xì)胞蛋白、核酸酶等。不同的宿主系統(tǒng)，宿主細(xì)胞的DNA殘留控制標(biāo)準(zhǔn)考慮會(huì)有所不同。以宿主細(xì)胞HEK293為例，一般需控制在10ng/劑以內(nèi)，并將DNA片段大小限制在200bp以內(nèi)。基于HEK293細(xì)胞基因組的高度不穩(wěn)定、高致瘤性等特點(diǎn)，產(chǎn)品開發(fā)過程中應(yīng)采用適宜方法對宿主細(xì)胞殘留DNA片段的大小及其分布進(jìn)行深入研究，例如qPCR、毛細(xì)管電泳法等，同時(shí)應(yīng)盡可能降低DNA殘留量。

2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及驗(yàn)證

平臺(tái)化質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的建立，需參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合平臺(tái)自身特性。不同病毒載體系統(tǒng)質(zhì)控項(xiàng)目差異不大，質(zhì)控關(guān)鍵階段樣品通常包括病毒收獲液、原液、半成品和成品。腺病毒載體疫苗產(chǎn)品的質(zhì)控項(xiàng)目一般包括但不限于：（1）鑒別試驗(yàn)，例如載體鑒別、目的基因鑒別及目的抗原表達(dá)圖譜鑒別等；（2）純度和雜質(zhì)，例如總純度、宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)/宿主DNA殘留量、核酸酶殘留、復(fù)制型腺病毒（RCA）、腺相關(guān)病毒等；（3）生物學(xué)活性，例如比活、抗原表達(dá)、免疫原性等；（4）含量，例如病毒感染滴度、病毒顆粒數(shù)等；（5）安全性，修飾如支原體、無菌檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、外源病毒等。

在同一技術(shù)平臺(tái)的不同產(chǎn)品開發(fā)中，需要考慮產(chǎn)品特異性檢測方法及限度標(biāo)準(zhǔn)的必要調(diào)整。分析平臺(tái)的驗(yàn)證原則：在相同骨架下，已驗(yàn)證的方法可適當(dāng)簡化；而與目的基因序列相關(guān)的特異性指標(biāo)應(yīng)開展針對性研究驗(yàn)證。具體來說，同一腺病毒載體在充分驗(yàn)證后可作為有效平臺(tái)，產(chǎn)品通用型安全性特征與CQAS（例如RCA、純度及工藝/產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)）所形成的數(shù)據(jù)可支持新產(chǎn)品開發(fā)，相關(guān)分析方法的驗(yàn)證可適度簡化，以加快開發(fā)評估符合平臺(tái)范圍的新候選產(chǎn)品，但必要時(shí)仍需分析產(chǎn)品序列替換對上述質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的影響。針對與目的基因序列相關(guān)的指標(biāo)（例如目的基因鑒別與表達(dá)、效力等），仍建議進(jìn)行全面驗(yàn)證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2.5 穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究是病毒類載體疫苗藥學(xué)開發(fā)工作的核心之一，通常將對溫度等條件較敏感的指標(biāo)作為考察項(xiàng)目，例如病毒顆粒數(shù)、感染滴度、比活、目的抗原表達(dá)等，同時(shí)可考慮對病毒顆粒大小、病毒聚集體、病毒降解蛋白等進(jìn)行考察。在平臺(tái)技術(shù)框架下，采用相同骨架、工藝、處方等生產(chǎn)的產(chǎn)品，穩(wěn)定性趨勢通常具有可預(yù)測性；可通過平臺(tái)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)積累以及可比性分析，證明平臺(tái)的序列兼容性及穩(wěn)健性，并據(jù)此簡化后續(xù)產(chǎn)品穩(wěn)定性方案。

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平臺(tái)技術(shù)的監(jiān)管進(jìn)展與理念

3.1 國際監(jiān)管進(jìn)展

隨著疫苗平臺(tái)技術(shù)在應(yīng)對新發(fā)、突發(fā)傳染病中展現(xiàn)出巨大潛力，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)正加快構(gòu)建相應(yīng)監(jiān)管框架。WHO指出，在平臺(tái)核心要素不變且證據(jù)充分的前提下，基于既有平臺(tái)開發(fā)埃博拉疫苗可適度簡化Ⅰ期臨床試驗(yàn)前研究（例如免疫原性、毒性研究）。新冠疫情后進(jìn)一步將生產(chǎn)流程的一致性和GMP合規(guī)性作為證據(jù)使用前提。歐盟方面，EMA獸用藥品委員會(huì)于2021年提出疫苗平臺(tái)技術(shù)主文件（vPTMF）概念，2022年發(fā)布《疫苗平臺(tái)技術(shù)主文件的數(shù)據(jù)要求指南》以系統(tǒng)規(guī)定平臺(tái)主文件數(shù)據(jù)及應(yīng)用要求。2024年，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（EFPIA）和歐洲疫苗協(xié)會(huì)（VE）建議將vPTMF由獸藥擴(kuò)展至人用疫苗，支持跨產(chǎn)品線數(shù)據(jù)交叉引用。美國方面，F(xiàn)DA于2024年5月在FD&C506K框架下發(fā)布了《藥物開發(fā)平臺(tái)技術(shù)認(rèn)定行業(yè)指南（草案）》，將平臺(tái)技術(shù)定義為“一種充分理解且可重現(xiàn)的技術(shù)”，并明確申請前提及認(rèn)定流程，以提升平臺(tái)化產(chǎn)品審評的可預(yù)期性與效率。

總體看，盡管各機(jī)構(gòu)對平臺(tái)技術(shù)的定義和監(jiān)管路徑各有側(cè)重，但是核心理念趨同，即在平臺(tái)核心要素保持一致且證據(jù)充分時(shí)，對采用同一平臺(tái)技術(shù)的新產(chǎn)品予以適當(dāng)研發(fā)和審評的簡化，以在“快速可及”與“安全有效”之間實(shí)現(xiàn)科學(xué)平衡，并通過對已驗(yàn)證平臺(tái)技術(shù)的認(rèn)定，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)合理外推與流程優(yōu)化。

3.2 我國平臺(tái)技術(shù)的監(jiān)管實(shí)踐

我國藥品監(jiān)管體系近年來快速響應(yīng)，在一系列技術(shù)指導(dǎo)原則中逐步納入并明確了平臺(tái)技術(shù)的監(jiān)管考量，鼓勵(lì)創(chuàng)新與科學(xué)監(jiān)管并重。例如《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）》、《治療用重組蛋白產(chǎn)品臨床試驗(yàn)申請病毒清除工藝平臺(tái)驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》、《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等，針對不同場景下平臺(tái)技術(shù)的定義、需滿足的前提及可簡化的研究類型等提出了具體的指導(dǎo)意見。

為提升效率，監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)申請人在平臺(tái)建立的早期即開展前置溝通，與NMPA、FDA、EMA等機(jī)構(gòu)明確技術(shù)平臺(tái)的邊界，包括病毒骨架的范圍、插入基因的類型、制造工藝變更的容忍程度、數(shù)據(jù)交叉引用策略，從而提升后續(xù)新疫苗注冊審批的效率和可預(yù)測性。

3.3 全生命周期監(jiān)管研究理念

平臺(tái)技術(shù)并非一成不變，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中不可避免地會(huì)發(fā)生不同程度的變化。因此，基于風(fēng)險(xiǎn)的變更管理與可比性評估是平臺(tái)技術(shù)監(jiān)管的核心要求。針對腺病毒載體疫苗，常見關(guān)鍵變更內(nèi)容包括工藝及處方優(yōu)化、生產(chǎn)場地變更及規(guī)模放大、載體元件及表達(dá)盒調(diào)整等，均應(yīng)參照臨床期間變更及上市后變更的相關(guān)指南完成相關(guān)研究，據(jù)此確立平臺(tái)穩(wěn)定性及平臺(tái)界限。

3.3.1 平臺(tái)更新研究的基本考慮

在平臺(tái)技術(shù)框架下，變更評估需遵循分層分級(jí)、基于風(fēng)險(xiǎn)的原則，按變更影響及風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行研究，并將其納入平臺(tái)全生命周期管理及持續(xù)驗(yàn)證，以優(yōu)化平臺(tái)產(chǎn)品性能一致性，并科學(xué)、適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行平臺(tái)的優(yōu)化更新。例如，當(dāng)平臺(tái)變更提示其可能影響產(chǎn)品CQAs或既往先驗(yàn)知識(shí)無法支持變更對產(chǎn)品安全有效性的預(yù)測性時(shí)，需考慮結(jié)合非臨床和臨床驗(yàn)證開展綜合評估；若變更未影響平臺(tái)核心要素，且通過有效控制措施，可證明產(chǎn)品CQAs等關(guān)鍵屬性可比前提下，可采取低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)研究。

3.3.2 平臺(tái)技術(shù)在不同變異株及病原體的應(yīng)用及變更考慮

對于同一病原體的不同變異株，利用腺病毒載體平臺(tái)技術(shù)獲得的先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)及保護(hù)效力數(shù)據(jù)，可極大簡化質(zhì)量研究，并通過免疫橋接試驗(yàn)有效加速疫苗研發(fā)。以新冠病毒變異株疫苗為例，在已有上市原型疫苗的前提下，針對變異株的開發(fā)可能僅為抗原序列的迭代。此時(shí)，藥學(xué)研究的重點(diǎn)在于建立變異株特異性的鑒別和效力檢測方法，其核心生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可基本沿用原型疫苗的數(shù)據(jù)。若伴隨生產(chǎn)場地、規(guī)模等變更，則需按指南開展可比性研究，并審慎分析任何質(zhì)量差異的來源（源于序列變異還是藥學(xué)變更），評估其對安全和有效性的影響。

對于跨病原體的抗原轉(zhuǎn)化，平臺(tái)技術(shù)的應(yīng)用則更為復(fù)雜，需進(jìn)行嚴(yán)格的可行性評估。其可行性取決于病原體的致病機(jī)制、疫苗構(gòu)建與作用機(jī)制，以及平臺(tái)技術(shù)本身的穩(wěn)健性（包括已有的臨床數(shù)據(jù)）。監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)審慎評估平臺(tái)數(shù)據(jù)在多大程度上能支持質(zhì)量研究和臨床研究的簡化。例如強(qiáng)生公司的新冠疫苗在原有腺病毒載體埃博拉疫苗的基礎(chǔ)上研發(fā)，歐盟監(jiān)管方充分參考了埃博拉疫苗的質(zhì)量數(shù)據(jù)，部分簡化了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、GMP認(rèn)證、關(guān)鍵過程參數(shù)和質(zhì)量屬性驗(yàn)證等環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)要求。借助腺病毒載體平臺(tái)的歷史數(shù)據(jù)，合理縮小了免疫原性和安全性臨床試驗(yàn)的規(guī)模。但是由于埃博拉病毒和新冠病毒之間存在顯著差異，針對該疫苗仍要求其開展保護(hù)效力的臨床試驗(yàn)以確證疫苗有效性。

以AstraZeneca的ChAdOx1為例，其采用復(fù)制缺陷黑猩猩腺病毒載體開發(fā)新冠原始株疫苗AZD1222（Vaxzevria）；在載體骨架保持一致的前提下，通過替換插入基因序列開發(fā)變異株疫苗AZD2816（Beta/B.1.351Spike）。同一載體骨架亦用于跨病原體開發(fā)，例如ChAdOx1NipahB已啟動(dòng)全球首個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其插入序列替換為NiV目標(biāo)抗原。藥學(xué)評價(jià)通常遵循基于充分研究驗(yàn)證數(shù)據(jù)的可比性比較研究及全生命周期管理原則：對同病原序列迭代產(chǎn)品，在充分研究及對比分析數(shù)據(jù)支持下，載體骨架、核心工藝及通用雜質(zhì)控制（如宿主細(xì)胞DNA/蛋白、殘留試劑等）可復(fù)用，重點(diǎn)關(guān)注插入序列相關(guān)的特異性研究，尤其是表達(dá)產(chǎn)物的鑒別與效價(jià)方法及其標(biāo)準(zhǔn)體系的更新；對跨病原擴(kuò)展應(yīng)用，由于抗原變化更大，通常需要更全面的產(chǎn)品特異性質(zhì)量研究，并需要相應(yīng)的非臨床研究支持。

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挑戰(zhàn)與未來方向

盡管腺病毒載體疫苗平臺(tái)技術(shù)在應(yīng)對新發(fā)傳染病中展現(xiàn)出巨大潛力，但其從概念驗(yàn)證走向成熟、規(guī)范化的應(yīng)用仍面臨一系列科學(xué)與監(jiān)管挑戰(zhàn)。清晰地認(rèn)識(shí)這些挑戰(zhàn)，并系統(tǒng)地規(guī)劃未來優(yōu)化方向，對于充分釋放該平臺(tái)技術(shù)的價(jià)值至關(guān)重要。

4.1 當(dāng)前核心挑戰(zhàn)

平臺(tái)邊界的科學(xué)界定：目前，對于“何種指標(biāo)何種程度的變化仍在同一平臺(tái)技術(shù)范疇內(nèi)”尚缺乏全球統(tǒng)一、精確的科學(xué)界定標(biāo)準(zhǔn)。平臺(tái)邊界的模糊性給監(jiān)管審評和數(shù)據(jù)外推帶來了不確定性，亟需基于更深入的機(jī)理研究和大量可比性數(shù)據(jù)，建立更為細(xì)化和科學(xué)的界定準(zhǔn)則。

跨產(chǎn)品/跨病原體數(shù)據(jù)外推的局限性：平臺(tái)技術(shù)的核心優(yōu)勢在于數(shù)據(jù)的外推與減免，但是其適用范圍非常關(guān)鍵。跨變異株應(yīng)用相對可行，但若抗原序列的變更導(dǎo)致表達(dá)水平、蛋白構(gòu)象或免疫原性發(fā)生顯著改變，則可能影響工藝穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量，不能簡單外推。跨病原體應(yīng)用則更具挑戰(zhàn)性，其可行性高度依賴于病原體致病機(jī)制、抗原特性及與載體相互影響的相似性。盲目外推存在未能識(shí)別產(chǎn)品特異性風(fēng)險(xiǎn)的可能。

變更管理與一致性評價(jià)的復(fù)雜性：平臺(tái)技術(shù)跨越多個(gè)產(chǎn)品和開發(fā)階段，生命周期長，變更不可避免且頻率較高。如何評估某一變更對平臺(tái)內(nèi)所有產(chǎn)品（包括已上市和在研）的潛在影響，是一項(xiàng)復(fù)雜任務(wù)。

4.2 技術(shù)優(yōu)化與創(chuàng)新路徑

人工智能（AI）輔助抗原設(shè)計(jì)與載體優(yōu)化：利用AI與機(jī)器學(xué)習(xí)，可以對抗原序列進(jìn)行理性設(shè)計(jì)，以提升其表達(dá)量、穩(wěn)定性和交叉免疫原性；同時(shí)，可通過計(jì)算和AI優(yōu)化腺病毒載體骨架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，以減少預(yù)存免疫影響、增強(qiáng)特定組織或細(xì)胞靶向能力，從而提升平臺(tái)的適用性與拓展?jié)摿Α?/p>

連續(xù)生產(chǎn)工藝的開發(fā)與應(yīng)用：傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝在效率與一致性上存在瓶頸。連續(xù)生產(chǎn)工藝可實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量、更高的產(chǎn)率、更小的生產(chǎn)設(shè)施和更快的生產(chǎn)周期。這對于實(shí)現(xiàn)疫苗的快速、大規(guī)模全球供應(yīng)至關(guān)重要，也是平臺(tái)技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化突破的關(guān)鍵。

新劑型與遞送系統(tǒng)的拓展：當(dāng)前腺病毒載體疫苗多以液體制劑肌肉注射為主。隨著平臺(tái)技術(shù)的發(fā)展，正逐步拓展研發(fā)方向。未來，應(yīng)大力開發(fā)例如凍干制劑以提升熱穩(wěn)定性，以及鼻噴、吸入等黏膜遞送劑型。這要求對制劑處方、遞送裝置及與之相關(guān)的質(zhì)量屬性進(jìn)行深入研究。

分析方法高通量化與實(shí)時(shí)質(zhì)控：推動(dòng)質(zhì)量分析技術(shù)向“快、準(zhǔn)、全”理念方向發(fā)展。這將極大提升質(zhì)量控制的效率和精度，為平臺(tái)技術(shù)的實(shí)時(shí)放行（Real Time Release Testing，RTRT）奠定基礎(chǔ)。

4.3 監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展與展望

平臺(tái)技術(shù)主文件（PTMF）體系的建設(shè)與完善：借鑒國際平臺(tái)技術(shù)認(rèn)定程序的理念，推動(dòng)建立我國自己的PTMF體系至關(guān)重要。PTMF作為一個(gè)獨(dú)立的、動(dòng)態(tài)更新的檔案，可集中管理平臺(tái)技術(shù)的通用數(shù)據(jù)。申請人可在申報(bào)新產(chǎn)品時(shí)交叉引用PTMF，避免數(shù)據(jù)重復(fù)提交，顯著提高審評效率。

真實(shí)世界證據(jù)（RWE）在生命周期管理中的應(yīng)用：對于基于平臺(tái)技術(shù)快速獲批的疫苗，其長期安全性、在不同人群中的有效性以及持久性數(shù)據(jù)往往需要在上市后持續(xù)完善。充分利用RWE，通過鏈接電子健康檔案、免疫接種登記等大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，有助于高效開展上市后安全性監(jiān)測（PASS）和有效性研究（PAES），為平臺(tái)的持續(xù)驗(yàn)證和產(chǎn)品的生命周期管理提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

平臺(tái)技術(shù)設(shè)計(jì)空間的建立及持續(xù)完善：在平臺(tái)技術(shù)開發(fā)過程中，貫徹質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，可從質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）出發(fā)，識(shí)別影響平臺(tái)內(nèi)產(chǎn)品CQAs（如病毒顆粒數(shù)、感染滴度、比活、目的抗原表達(dá)等）的CPPs與關(guān)鍵物料屬性（CMA），并基于多個(gè)抗原開發(fā)數(shù)據(jù)建立平臺(tái)工藝可操作范圍及控制標(biāo)準(zhǔn)，積累不同抗原下的工藝參數(shù)邊界與CQAs相關(guān)性。從而支持后續(xù)產(chǎn)品在既定操作范圍內(nèi)開發(fā)時(shí)，基于風(fēng)險(xiǎn)評估采取簡化研究設(shè)計(jì)并加快推進(jìn)。

國際協(xié)調(diào)與互認(rèn)機(jī)制的構(gòu)建：平臺(tái)技術(shù)是全球性議題，其健康發(fā)展離不開國際監(jiān)管協(xié)同。應(yīng)積極推動(dòng)在ICH等國際框架下，就平臺(tái)技術(shù)的定義、邊界、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)要求等形成協(xié)調(diào)指南。鼓勵(lì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間對已認(rèn)定的平臺(tái)技術(shù)或PTMF開展聯(lián)合審評或互認(rèn)，減少企業(yè)的重復(fù)申報(bào)負(fù)擔(dān)，確保優(yōu)質(zhì)疫苗在全球范圍內(nèi)的快速可及。我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)深入?yún)⑴c乃至引領(lǐng)相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)的制定，分享“中國經(jīng)驗(yàn)”。

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結(jié)論與展望

腺病毒載體疫苗平臺(tái)技術(shù)作為應(yīng)對新發(fā)和再現(xiàn)傳染病的核心策略之一，已在全球疫苗的研發(fā)與監(jiān)管體系中展現(xiàn)出顯著的效率優(yōu)勢與應(yīng)用潛力。本文系統(tǒng)探討了該平臺(tái)在載體設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和全周期監(jiān)管等方面的藥學(xué)基礎(chǔ)與科學(xué)考量，強(qiáng)調(diào)了平臺(tái)技術(shù)不僅是生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的簡單標(biāo)準(zhǔn)化，更是整合了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念、系統(tǒng)化驗(yàn)證策略與動(dòng)態(tài)監(jiān)管科學(xué)的綜合性解決方案。

當(dāng)前，基于腺病毒載體的疫苗平臺(tái)已在埃博拉病毒、新冠病毒等疫情防控中積累了大量實(shí)踐數(shù)據(jù)，國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)正逐步建立針對平臺(tái)技術(shù)的審評路徑與指導(dǎo)原則，旨在為后續(xù)產(chǎn)品的快速開發(fā)和證據(jù)鏈的外推提供制度保障。然而，平臺(tái)技術(shù)的深入推廣仍面臨多重挑戰(zhàn)，包括平臺(tái)邊界的科學(xué)界定、跨病原體數(shù)據(jù)外推的局限性、變更管理的復(fù)雜性，以及分析方法標(biāo)準(zhǔn)化與實(shí)時(shí)質(zhì)控能力的不足等。

展望未來，應(yīng)從強(qiáng)化技術(shù)革新與工藝升級(jí)、完善監(jiān)管科學(xué)體系與審評機(jī)制、深化國際協(xié)同與公共治理合作等方面持續(xù)推進(jìn)腺病毒載體疫苗平臺(tái)技術(shù)的深化與優(yōu)化。將更具體的“技術(shù)抓手”融入未來平臺(tái)發(fā)展，建立平臺(tái)專屬的“質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)空間”，通過積累不同抗原下的工藝參數(shù)邊界與CQAs數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，可為相似抗原的新產(chǎn)品開發(fā)提供預(yù)驗(yàn)證的參數(shù)范圍，形成監(jiān)管科學(xué)與研發(fā)相結(jié)合的“抓手”，從而提升疫苗在應(yīng)對“病原體X”等未知威脅時(shí)的快速響應(yīng)能力。腺病毒載體疫苗平臺(tái)技術(shù)的發(fā)展，不僅是疫苗研發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，更是國家公共衛(wèi)生治理與全球協(xié)同應(yīng)對能力的體現(xiàn)。隨著科研創(chuàng)新與監(jiān)管體系的共同演進(jìn)，該平臺(tái)有望在未來的傳染病防控中發(fā)揮更加核心的作用，為構(gòu)建韌性強(qiáng)、響應(yīng)快、覆蓋廣的疫苗研發(fā)與供應(yīng)體系提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。

參考文獻(xiàn)：《中國藥事》 2026年3月 第40卷第3期