Immunity | HIV疫苗新突破：成功“喚醒”稀有B細胞并誘導跨中和抗體

獲得廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies,bnAbs）一直是HIV疫苗研發的核心目標。然而，這一目標長期面臨重大挑戰。一方面，bnAbs在自然感染中產生頻率極低；另一方面，它們通常來源于極為稀有的B細胞前體，并需要復雜且長期的親和力成熟過程。因此，傳統疫苗策略難以有效誘導此類抗體。近年來，“胚系靶向”（germline-targeting,GT）疫苗設計逐漸成為研究熱點。該策略的核心思想是通過設計能夠結合未突變祖先抗體（unmutated common ancestor,UCA）的免疫原，優先激活具有潛力發展為bnAbs的稀有B細胞。在多個動物模型及早期臨床研究中，GT策略已成功實現對bnAb前體的“啟動”（priming）。然而，一個關鍵問題仍未解決：是否可以在更接近真實免疫環境的“異質群體動物”（outbred animals）中誘導具有中和功能的抗體？

2026年4月14日， Scripps 研究所的Raiees Andrabi、Facundo D. Batista， 賓夕法尼亞大學的George M. Shaw以及哥倫比亞大學的Peter D. Kwong團合作在Immunity上發表了文章Germline-targeting HIV immunogen induces cross-neutralizing antibodies in outbred macaques。 本研究系統展示了一種新型胚系靶向HIV免疫原 Q23-APEX-GT2 的理性設計及其功能驗證，并首次在非近交恒河猴（outbred rhesus macaques）中實現了跨中和抗體的誘導。

1.從結構出發優化胚系識別能力

研究團隊基于抗體-抗原結構信息，對HIV Env三聚體進行精細工程改造，開發出GT免疫原 Q23-APEX-GT2。該設計的關鍵目標包括：提高對V2-apex bnAb前體（UCA）的結合能力和擴展可識別的bnAb前體多樣性。通過引入關鍵突變，該免疫原顯著增強了對多種人源和猴源UCA的結合能力，同時保持了天然樣Env三聚體的結構特征。

2.成功“喚醒”稀有bnAb前體B細胞

在轉基因小鼠模型中，Q23-APEX-GT2能夠：高效激活稀有V2-apex特異性B細胞；誘導生發中心（germinal center, GC）反應；啟動體細胞高變（somatic hypermutation, SHM）。更重要的是，這些B細胞沿著與天然bnAb相似的進化路徑發展，顯示出良好的免疫引導方向。

3.在復雜免疫環境中的驗證

本研究的核心突破在于：在非近交恒河猴（outbred macaques）中驗證免疫效果。實驗結果顯示：所有動物均產生針對V2-apex位點的抗體反應；抗體反應高度聚焦（immunofocused）于目標表位；在僅進行priming免疫的情況下，即可誘導具有一定廣度的中和能力（cross-neutralization）。此外，部分動物來源的單克隆抗體能夠識別全球多樣性的HIV Env三聚體，并對多種tier-2病毒表現出中和活性（盡管整體廣度仍處于早期階段）。

4.長CDRH3驅動的V2-apex識別機制

V2-apex bnAbs 的一個關鍵特征是具有較長的 CDRH3 （ ≥22 aa ）。本研究發現：疫苗顯著富集長 CDRH3 B 細胞（最高可達數十倍）。這些 B 細胞主要來源于特定 D 基因（如 IGHD3-15 ）抗體結合模式與人類 bnAbs 高度一致。結構生物學（ cryo-EM ）進一步證實，疫苗誘導的抗體通過多種結合方式識別 V2-apex 位點，重現了天然 bnAb 的典型結合模式。

5. bona fide V2-apex bnAb前體的定義與驗證

本研究進一步對bona fide V2-apex bnAb前體進行了功能性定義，并實現了其體內激活。這些前體具有以下特征：保留V2-apex bnAb的胚系遺傳特征；具有長CDRH3結構；在CDRH3中包含典型的負電荷motif（如 EDDY、DDY 等）；能夠實現多樣化（heterologous）Env結合；并具備至少同源病毒（homologous）的中和能力。這一結果表明，疫苗不僅激活了相關B細胞，還成功引導其向功能性bnAb方向發展。

綜上，本研究首次在異質群體非人靈長類模型中證明：單一胚系靶向免疫原即可實現：激活稀有bnAb前體；驅動早期免疫成熟；并誘導跨中和抗體。該研究具有重要意義：驗證了 GT 策略在真實免疫背景下的可行性；確立了 V2-apex 作為優先疫苗靶點的潛力；為多步序貫免疫（ prime-boost ）策略奠定基礎；為 HIV 疫苗設計提供了可操作的路徑。通過精準的結構設計，該研究證明可以在復雜免疫系統中 “ 喚醒 ” 稀有 B 細胞，并引導其向廣譜中和抗體方向演化。

本研究由來自美國多家頂尖科研機構的研究團隊合作完成，包括 The Scripps Research Institute 、 University of Pennsylvania Perelman School of Medicine 、 Columbia University 、 Ragon Institute 等。論文由 Raiees Andrabi 、 George M. Shaw 、 Peter D. Kwong 和 Facundo D. Batista 共同通訊指導完成。第一作者包括 Nitesh Mishra 、 Bo Liang 等，研究團隊長期致力于 HIV 廣譜中和抗體及疫苗設計研究，在胚系靶向（ germline-targeting ）疫苗策略及結構免疫學領域具有深厚積累。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.012

制版人： 十一

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