Neuron | 王軍課題組揭示同一類神經元內編碼酒精復發與消退的雙重記憶機制

成癮行為最突出的特征之一，是即使經過長期戒斷（abstinence），個體仍然極易復發（relapse）。傳統觀點認為，復發源于大腦中頑固存在的“藥物記憶”，而消退訓練（extinction training）則通過形成新的記憶來抑制這一過程。消退訓練是一種經典的行為學策略，通過持續取消原本維持某一行為的獎勵或強化，使該行為逐漸減弱甚至消失，是經典條件反射和操作性條件反射中的核心原理之一，并被廣泛應用于臨床治療中。然而，這兩種相互對抗的記憶究竟如何在大腦中共存，以及它們在神經層面如何被編碼，一直缺乏清晰認識。

2026年4月14日，德州農工大學王軍教授課題組及第一作者謝雪宜在Neuron發表了研究Dual-engram architecture within a single striatal cell type distinctly controls alcohol relapse and extinction，提出了一個顛覆性模型：復發記憶與消退記憶并非存儲于不同細胞類型，而是存在于同一種神經元內部的不同“記憶集合（engram ensemble）”。

在經典模型中，紋狀體的兩類投射神經元通常被認為承擔對立功能：D1受體表達的直接通路神經元（direct-pathway medium spiny neurons, dMSNs）促進動作執行，而D2受體表達的間接通路神經元則抑制行為。然而，該研究發現，即使在同一類dMSNs內部，也可以根據不同學習經歷形成功能完全相反的神經元群體。一部分dMSNs在酒精獲取階段（acquisition）被招募，編碼促進復發的酒精相關記憶；另一部分則在消退訓練（extinction training）階段被招募，編碼抑制復發的消退記憶。

研究利用操作性酒精自給模型（operant alcohol self-administration），對小鼠進行長期訓練，并在不同學習階段標記被激活的神經元。結果顯示，在酒精獲取階段被激活的dMSNs，在后續復發測試（reinstatement test）中會被優先重新激活，并且其激活程度與動物的酒精尋求行為顯著相關，表明其編碼了酒精相關記憶。相比之下，在消退訓練階段被激活的神經元則很少參與復發過程。這些結果說明，不同學習階段分別招募了功能不同的記憶集合（engram ensembles）。

盡管這兩類神經元屬于同一種細胞類型，但它們在空間分布上存在明顯差異。消退相關神經元更傾向于分布在紋狀體的striosome區，而復發相關神經元則更廣泛分布于matrix區域。由于striosome神經元可以直接抑制多巴胺神經元，這一結構特征為其在行為抑制中的作用提供了重要的神經基礎。

在此基礎上，進一步的因果操控實驗表明，這兩類神經元在行為上具有相反作用。抑制獲取階段招募的神經元可以顯著降低酒精復發，而激活消退階段招募的神經元則能夠主動抑制復發行為。相反，當抑制這些消退相關神經元時，動物的復發行為反而增強。這些結果表明，復發與消退行為是由兩套相互競爭的記憶系統共同調控的。

在機制層面，該研究進一步揭示，酒精相關記憶的物理基礎在于突觸連接的特異性增強。來自內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）的輸入，在酒精學習過程中會選擇性增強其與被招募dMSNs之間的突觸連接，并且這種增強具有長期穩定性。更重要的是，這種突觸可塑性僅發生在被共同激活的神經元之間，體現出高度的輸入特異性和細胞特異性。

為了驗證這種突觸增強是否足以構成記憶本身，研究者進一步通過光遺傳手段人工誘導mPFC到dMSN的突觸增強。結果發現，即使在沒有酒精暴露的情況下，僅通過這種人工誘導的突觸可塑性，也可以使動物形成類似酒精相關的行為模式，并在提示信號下表現出復發樣行為。這一結果表明，突觸層面的改變不僅與記憶相關，而且本身就是記憶的關鍵載體。

總體而言，該研究提出了一個新的框架：在同一類神經元中，可以通過不同的記憶集合編碼相互對立的行為信息。復發與消退并非簡單的“記憶強弱”關系，而是兩套記憶系統之間的動態競爭。這一發現不僅加深了我們對成癮神經機制的理解，也為未來通過精準調控特定神經元群體或突觸連接來干預成癮行為提供了新的思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.023

制版人： 十一

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