在急性病毒感染或疫苗免疫情形下，病毒特異性CD8+ T細(xì)胞在清除病毒抗原后，部分分化為記憶性T細(xì)胞（memory T cell，TMEM），從而實(shí)現(xiàn)持久的免疫記憶保護(hù)【1】。然而，在腫瘤抑制性微環(huán)境中，持續(xù)性腫瘤抗原刺激驅(qū)動(dòng)腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞分化為耗竭性T細(xì)胞（exhausted T cell，TEX），使其最終喪失控制腫瘤能力【2】。靶向PD-1及其配體PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法能夠一定程度恢復(fù)TEX細(xì)胞的效應(yīng)功能，并已在晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多類癌種中展現(xiàn)出革命性療效。然而，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法未能逆轉(zhuǎn)TEX細(xì)胞的耗竭特性，更不能使其獲得免疫記憶特性，導(dǎo)致該療法長(zhǎng)期臨床治愈率不足5%，無法實(shí)現(xiàn)腫瘤的長(zhǎng)效控制【3】。因此，鑒定具有真實(shí)免疫記憶特性并能發(fā)揮抗腫瘤作用的CD8+ T細(xì)胞，對(duì)于突破現(xiàn)有免疫治療療效瓶頸具有重要意義。

研究表明，腫瘤微環(huán)境中存在大量不識(shí)別腫瘤抗原，而特異性識(shí)別機(jī)體既往感染的各類病毒的旁觀者CD8+ T細(xì)胞（bystander CD8+ T cell，TBYS）【4】。更重要的是，這類TBYS細(xì)胞因來源于患者既往感染或疫苗免疫形成的病毒特異性TMEM細(xì)胞，具有經(jīng)典的免疫記憶特性，而非耗竭特性。基于此，葉麗林團(tuán)隊(duì)、陳香宇團(tuán)隊(duì)及合作者提出了靶向腫瘤內(nèi)病毒特異性TBYS細(xì)胞的新型腫瘤免疫策略，該策略能夠有效地將新冠病毒、流感病毒等感染或相關(guān)疫苗免疫誘導(dǎo)的病毒特異性T細(xì)胞記憶轉(zhuǎn)化為抗癌免疫應(yīng)答，有效規(guī)避了目前主流免疫治療面臨的T細(xì)胞耗竭問題，為癌癥免疫治療提供了潛在的全新方案（Nature Cancer，2024；Journal for ImmunoTherapy of Cancer，2026）（詳見BioArt報(bào)道： ）【5, 6】。盡管腫瘤內(nèi)病毒特異性TBYS細(xì)胞已被證實(shí)為極具潛力的腫瘤免疫治療新型靶標(biāo)，但其在腫瘤抑制性微環(huán)境中的分化與維持機(jī)制仍不明確。

近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳香宇團(tuán)隊(duì)聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學(xué)葉麗林團(tuán)隊(duì)、深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院吳松團(tuán)隊(duì)及陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院黎特名團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志發(fā)表題為Regulatory T cell-derived TGF-β signaling governs the differentiation and maintenance of tumor-infiltrating bystander CD8? T cells的研究成果，該研究揭示了腫瘤內(nèi)病毒特異性TBYS細(xì)胞具有高度異質(zhì)性譜系，并闡明了調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞（regulatory CD4+ T cell，Treg）來源的TGF-β信號(hào)通過抑制KLF2，進(jìn)而調(diào)控TBYS細(xì)胞的分化與維持的關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)為靶向TBYS細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供了全新理論基礎(chǔ)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

首先，研究人員利用LCMV急性病毒感染模型和多種小鼠腫瘤模型，結(jié)合結(jié)直腸癌患者臨床樣本，通過經(jīng)典細(xì)胞免疫學(xué)技術(shù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及染色質(zhì)可及性測(cè)序，發(fā)現(xiàn)：腫瘤內(nèi)病毒特異性TBYS細(xì)胞由中央記憶性T細(xì)胞（central memory T cell，TCM）、效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（effector memory T cell，TEM）和組織駐留記憶性T細(xì)胞（tissue-resident memory T cell, TRM）三類亞群組成，且這三類亞群在表觀遺傳學(xué)特征、轉(zhuǎn)錄特征及效應(yīng)功能上均存在顯著差異。研究人員進(jìn)一步利用細(xì)胞命運(yùn)追蹤實(shí)驗(yàn)與RNA速率分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)病毒特異性TBYS細(xì)胞遵循TCM→TEM→TRM的單向分化軌跡。在此分化路徑的驅(qū)動(dòng)下，組織駐留能力更強(qiáng)的TRM亞群隨著腫瘤進(jìn)展逐漸成為病毒特異性TBYS細(xì)胞的主導(dǎo)群體。

為了闡明腫瘤微環(huán)境內(nèi)調(diào)控TBYS細(xì)胞分化與維持的關(guān)鍵信號(hào)，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及經(jīng)典細(xì)胞免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)：腫瘤內(nèi)病毒特異性TRM亞群高表達(dá)TGF-β受體，過表達(dá)該受體可顯著促進(jìn)TBYS細(xì)胞沿TCM→TEM→TRM方向分化；反之，抑制TGF-β信號(hào)則阻斷上述分化軌跡，并導(dǎo)致腫瘤內(nèi)TBYS細(xì)胞數(shù)量顯著下降。鑒于Treg細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境內(nèi)TGF-β信號(hào)的重要來源之一7，研究人員進(jìn)一步清除Treg細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境內(nèi)TGF-β信號(hào)水平顯著降低，并伴隨TBYS細(xì)胞的TCM→TEM→TRM分化進(jìn)程受到嚴(yán)重抑制，最終導(dǎo)致其在腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)顯著減少。在機(jī)制研究層面，研究人員發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)通過抑制轉(zhuǎn)錄因子 KLF2，從而促進(jìn)TBYS細(xì)胞遵循TCM→TEM→TRM的分化軌跡，最終維持其在腫瘤內(nèi)的高豐度狀態(tài)。

綜上所述，該項(xiàng)研究系統(tǒng)闡明了腫瘤內(nèi)病毒特異性TBYS細(xì)胞的分化與維持機(jī)制，揭示了Treg?TGF-β?KLF2這一關(guān)鍵調(diào)控軸在其中的核心作用，為進(jìn)一步優(yōu)化基于該類細(xì)胞的腫瘤免疫治療策略奠定了重要的理論基礎(chǔ)（圖1）。

圖1：論文總結(jié)示意圖

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳香宇博士、陸軍軍醫(yī)大學(xué)葉麗林教授、深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院吳松教授和陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院黎特名主治醫(yī)師為本論文的共同通訊作者。深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院林垚博士、陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院博士生岳帥、重慶醫(yī)科大學(xué)博士生邱鼎和陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士生何軍艦為本論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117189

制版人：十一

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