近日中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)翁建平、劉連新教授團(tuán)隊(duì)在Science Bulletin發(fā)表了題為HepaticIFRD1suppresses metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via GLUD1/α-KG axis的論文，【1】揭示了干擾素相關(guān)發(fā)育調(diào)節(jié)因子1（ IFRD1 ）通過(guò)調(diào)控谷氨酸脫氫酶1（ GLUD1）介導(dǎo)的α-酮戊二酸（ α-KG ）生成，形成代謝-表觀遺傳調(diào)控軸抑制肝臟從頭脂肪生成（ DNL ）的分子機(jī)制，為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（ MASLD ）的精準(zhǔn)治療提供了全新靶點(diǎn)與策略。

MASLD 已成為全球發(fā)病率最高的慢性肝病，可從單純性肝脂肪變逐步進(jìn)展為 MASH 、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。【2】然而，目前僅有 兩 款藥物獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于 MASLD 治療，臨床亟需開(kāi)發(fā)新的有效治療手段。【3】肝臟從頭脂肪生成（ DNL ）異常激活是 MASLD 核心病理特征，【4】靶向 DNL 通路已成為該領(lǐng)域藥物研發(fā)的關(guān)鍵方向，但現(xiàn)有靶點(diǎn)仍難以滿足臨床需求，探索新的調(diào)控機(jī)制迫在眉睫。

該研究通過(guò)臨床樣本分析與多種小鼠模型驗(yàn)證，取得了系列創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)：

一、臨床關(guān)聯(lián)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證： 明確 IFRD1 在 MASLD 中的保護(hù)作用

研究團(tuán)隊(duì)首先在人肝組織中證實(shí)， IFRD1 的表達(dá)水平與 MASLD 疾病進(jìn)展呈顯著負(fù)相關(guān)。在動(dòng)物模型中， Ifrd1 敲除小鼠的 MASLD 病理表型顯著加重；而肝細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá) Ifrd1 則能有效抑制疾病進(jìn)展，明確了 IFRD1 在 MASLD 中的保護(hù)作用及靶向潛力。

二、解析分子調(diào)控新機(jī)制，搭建代謝 — 表觀遺傳橋梁

機(jī)制研究揭示， IFRD1 通過(guò)結(jié)合 GLUD1 的 N 端 1-70 位氨基酸，發(fā)揮雙重調(diào)控作用：一方面促進(jìn) GLUD1 的 線粒體定位，另一方面穩(wěn)定其酶活性，最終顯著增強(qiáng) α-KG 的 生成。作為三羧酸循環(huán)的核心中間代謝產(chǎn)物， α-KG 進(jìn)一步通過(guò)表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮作用 —— 降低脂肪生成相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的 H3K36me3 修飾富集，直接抑制肝臟從頭脂肪生成過(guò)程，從而改善 MASLD 病理進(jìn)程。

三、驗(yàn)證干預(yù)策略可行性， 揭示發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化潛力

尤為重要的是，外源性補(bǔ)充 α-KG 可有效逆轉(zhuǎn)肝臟條件性 Ifrd1 敲除小鼠的 MASLD 加重表型，這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 α-KG 在疾病干預(yù)中的關(guān)鍵作用，為開(kāi)發(fā)基于代謝中間體的治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

對(duì) 臨床樣本 進(jìn)行再次 分析顯示， MASLD 患者肝臟中 GDH 酶活性和 α-KG 含量均顯著降低， H3K36me3 水平升高，且與 IFRD1 表達(dá)呈相關(guān)性，證實(shí)該調(diào)控軸在人類(lèi) MASLD 發(fā)病機(jī)制中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該研究系統(tǒng)闡明了 IFRD1-GLUD1-α-KG 軸作為連接代謝調(diào)控與表觀遺傳修飾的關(guān)鍵通路，其創(chuàng)新價(jià)值體現(xiàn)在三個(gè)方面：一是首次建立了 IFRD1 與 MASLD 進(jìn)展的臨床關(guān)聯(lián)，明確其作為疾病保護(hù)因子的功能；二是揭示了 GLUD1 酶活性 參與 調(diào)控 MASLD 的新機(jī)制；三是驗(yàn)證了代謝中間體 α-KG 的表觀遺傳調(diào)控作用，為 MASLD 的 “ 代謝 — 表觀遺傳 ” 靶向治療提供了新范式。

原文鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2095927326003658

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Science Bulletin.2026 Apr: Online ahead of print. DOI: 10.1016/j.scib.2026.04.016

2.Lancet Reg Health Eur.2025 Jun 4:54:101320. doi : 10.1016/j.lanepe.2025.101320.

3.Lancet Gastroenterol Hepatol.2026 Feb 13:S 2468-1253(25)00323-1. doi : 10.1016/S2468-1253(25)00323-1.

4.Gastroenterology.2014 Mar;146(3):726-35. doi : 10.1053/j.gastro.2013.11.049.

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