導(dǎo)讀

近日，北京大學(xué)宋頌團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種創(chuàng)新的“氧-氮原子交換”策略，以廉價(jià)腈類為氮源，通過(guò)一步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)四氫呋喃向吡咯烷的高效轉(zhuǎn)化。該策略兼具步驟與原子經(jīng)濟(jì)性，并成功應(yīng)用于15N標(biāo)記化合物及藥物分子的合成與修飾，有望其在藥物代謝和反應(yīng)機(jī)理研究等領(lǐng)域得到應(yīng)用。相關(guān)研究成果以“Skeletal editing of tetrahydrofurans to pyrrolidines through O-to-N single atom swap”為題發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Nature Communications》上。

圖1.“氧-氮原子交換”策略實(shí)現(xiàn)四氫呋喃到四氫吡咯的轉(zhuǎn)化

正文

骨架編輯已成為有機(jī)合成中的一項(xiàng)強(qiáng)大策略，能夠彌合傳統(tǒng)分子骨架之間難以跨越的合成鴻溝。近年來(lái)，骨架編輯（ 原子 插入、刪除和置換）技術(shù)迅速發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了基礎(chǔ) 和 復(fù)雜分子骨架之間的 直接 轉(zhuǎn)化。相較于原子插入與刪除反應(yīng)，原子置換必須精準(zhǔn)協(xié)調(diào)舊原子的脫離與新原子的引入，因此發(fā)展原子置換策略 存在較大挑戰(zhàn)但具有重要研究?jī)r(jià)值 。 目前 氧原子置換編輯 受限于底物范圍和多步反應(yīng)的限制，將多取代的 四氫呋喃轉(zhuǎn)化為高價(jià)值吡咯烷類化合物 仍然存在挑戰(zhàn)。

針對(duì)上述難題，宋頌團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種從四氫呋喃（THF）到吡咯烷的骨架編輯策略，實(shí)現(xiàn)了氧到氮（O-to-N）的單原子置換。該方法將四氫呋喃的開(kāi)環(huán)、氮取代及關(guān)環(huán)整合于一步反應(yīng)中，為合成高價(jià)值吡咯烷衍生物提供了一條簡(jiǎn)潔高效的途徑。這一實(shí)用化策略在生物活性分子的后期功能化修飾中極具應(yīng)用潛力，也為藥物合成提供了新的工具。

首先，作者以四氫呋喃為標(biāo)準(zhǔn)底物，苯甲腈為N源，篩選了添加劑、溶劑、溫度等，得到最優(yōu)反應(yīng)條件（圖2）。克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)以66%收率（1.16克）制備化合物1，證明了該方法具備實(shí)際可放大性。隨后通過(guò)一系列原位核磁、控制實(shí)驗(yàn)、同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)、高分辨捕獲中間體等策略提出反應(yīng)的可能機(jī)理：四氫呋喃被三氟甲磺酸酐活化生成Int I；隨后苯甲腈進(jìn)攻Int I產(chǎn)生Int III，經(jīng)環(huán)化形成Int VII，最終通過(guò)Int VII的水解得到N-苯甲酰基吡咯烷（1）。此外，少量苯甲腈水解生成的苯甲酰胺可與Int I反應(yīng)形成Int V，再經(jīng)分子內(nèi)取代生成N-苯甲酰基吡咯烷（1）。而由-OTf對(duì)Int I親核進(jìn)攻產(chǎn)生的Int II無(wú)法直接轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物1。

圖2.條件優(yōu)化和機(jī)理驗(yàn)證

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)該氧到氮單原子交換反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了評(píng)估（圖3），對(duì)于多種藥物分子取代的四氫呋喃骨架，如氯唑沙宗、苯妥英、沙利度胺、丙磺舒及妥曲珠利等，都能直接轉(zhuǎn)化為吡咯烷結(jié)構(gòu)。多種脂肪腈、芳香腈以及α,β-不飽和腈均可作為N源進(jìn)行該氧到氮原子交換過(guò)程。

圖3.底物范圍

酰胺基團(tuán)是生物活性分子中最常見(jiàn)的官能團(tuán)，在修飾與增強(qiáng)生物活性方面起著關(guān)鍵作用。作者也探索了氰氟草酯及常見(jiàn)臨床藥物的比卡魯胺與厄貝沙坦類似物的氰基轉(zhuǎn)化反應(yīng)。并且以15N標(biāo)記苯甲腈為N源合成一系列帶有苯妥英、妥曲珠利砜及氯唑沙宗藥物片段的15N標(biāo)記的吡咯烷骨架（圖4）。

圖4.反應(yīng)應(yīng)用

最后，N-苯甲酰基吡咯烷1作為重要的合成砌塊，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其他高附加值產(chǎn)物（圖4C），如吡咯烷、2-酰基吡咯烷、2-疊氮基吡咯烷、氟代酰胺、叔胺、硫代酰胺、α,β-不飽和內(nèi)酰胺等。表明該氧到氮的單原子交換策略，能為四氫呋喃轉(zhuǎn)化為一系列含氮化合物提供橋梁。

總結(jié)

宋頌團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種氧到氮單原子交換反應(yīng)，能夠直接將四氫呋喃轉(zhuǎn)化為吡咯烷衍生物。該策略將四氫呋喃開(kāi)環(huán)、氮原子取代與關(guān)環(huán)過(guò)程整合于一步反應(yīng)中，為構(gòu)建吡咯烷骨架提供了高效途徑。所發(fā)展的單原子交換策略為合成15N標(biāo)記吡咯烷提供了實(shí)用路線，將在后期分子多樣化合成領(lǐng)域開(kāi)辟新途徑。

相關(guān)成果近期發(fā)表在Springer Nature旗下期刊Nature Communications上，北京大學(xué)藥學(xué)院2024級(jí)博士耿世涵為論文第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院宋頌研究員為論文通訊作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一通訊單位，該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委的大力支持。

文章詳情：

Skeletal editing of tetrahydrofurans to pyrrolidines through O-to-N single atom swap

Shihan Geng, Tieqiao Wang, Qingxuan Kong, Dunhang Ouyang, Changwei Jiang, Ning Jiao & Song Song

Nat Commun(2026). https://doi.org/ 10.1038/s41467-026-71886-y

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